Informácie

LSD a tryptamíny neškodné alebo neurotoxické?

LSD a tryptamíny neškodné alebo neurotoxické?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mnoho ľudí bežne uvádza, že LSD a trytamíny ako DMT a psilocín sú fyzicky neškodné a nie sú neurotoxické. Existujú na to dôkazy?

Nedávno som čítal 5-meo-Dipt, čo je tryptamín, ktorý môže byť neurotoxický. Prečo by 5-meo-Dipt bol neurotoxický, ale DMT a psilocín nie? Z môjho chápania niektorí ľudia pociťujú mikro dávkovanie LSD a niektorých tryptamínov, aby sa cítili ostrejšie a zvýšili pocitovú inteligenciu.

Prečo by jeden tryptamínový neurotoxický a ďalší spôsobovali, že sa niekto cíti inteligentnejší? Je zrejmé, že „pocit“ je samozrejmý a subjektívny, ale predpokladám, že na tom môže byť niečo pravdy, ak ľudia nezakopnú pri týchto účinkoch mikrodávkovania. LSD nie je tryptamín, ale myslím si, že niektorí ľudia robia podobné veci s tryptamínmi. Dúfam, že na to odpovie niekto, kto lepšie rozumie neurológii.

Aby som zopakoval svoju otázku, sú typtamíny a LSD vo všeobecnosti neurotoxické, a ak nie, mohli by ste uviesť odkaz na štúdiu o tom a aký mechanizmus môže spôsobiť, že sa 5-meo-dipt líši, mohli iné faktory viesť k nesprávnemu záveru, ako napríklad škodlivý stres prostredia na potkany alebo si myslíte, že všetky tryptamíny sú neurotoxické?

Snažím sa pochopiť možné dôvody alebo nedostatok neurotoxicity LSD a tryptamínov, ale zdá sa, že chýbajú spoľahlivé zdroje.


Stručná odpoveď
Všetky neuropsychofarmaká, vrátane tryptamínov, sú potenciálne neurotoxické v závislosti od dávky, v ktorej sú požité.

Pozadie

Neurotoxicita je, dá sa povedať, široká definícia. Podľa NIH môže byť neurotoxicita spôsobená procesmi od žiarenia po transplantácie a od chemických toxínov po kozmetiku. NIH definuje neurotoxicitu ako:

Neurotoxicita nastáva, keď expozícia prírodným alebo človekom vyrobeným toxickým látkam (neurotoxickým látkam) mení normálnu činnosť nervového systému. To môže nakoniec narušiť alebo dokonca zabiť neuróny, kľúčové bunky, ktoré prenášajú a spracúvajú signály v mozgu a iných častiach nervového systému. Neurotoxicita môže vyplynúť z vystavenia látkam používaným pri chemoterapii, radiačnej liečbe, liekových terapiách a transplantáciách orgánov, ako aj vystaveniu ťažkým kovom, ako je olovo a ortuť, určité potraviny a potravinárske prísady, pesticídy, priemyselné a/alebo čistiace rozpúšťadlá, kozmetika a niektoré prirodzene sa vyskytujúce látky.

LSD je tryptamín (Shulgin, & Shulgin, 1997), pozri obr.


Obr. 1. LSD obsahuje tryptamínovú štruktúru (červenou farbou). zdroj: Shroomery

Po druhé, každá zlúčenina je toxická, keď sa užíva vo veľkých množstvách. Voda môže napríklad zabíjať, čo sa označuje ako intoxikácia vodou, napríklad ako u ľudí, ktorí zakopli o MDMA a nabrali príliš veľa vody (Ballantyne, 2007). Kyslík, ďalší kľúč k životu, je smrtiaci plyn, ak je príliš dlho prijímaný v umelo vysokých koncentráciách. Podobne neurofarmakologicky aktívne zlúčeniny sa nakoniec stanú neurotoxínmi. Toto, pretože definícia neurotoxický je skutočne dosť široký (zdroj: NIH):

Neurotoxicita nastáva vtedy, keď expozícia prírodným alebo človekom vyrobeným toxickým látkam (neurotoxickým látkam) mení normálnu činnosť nervového systému. To môže nakoniec narušiť alebo dokonca zabiť neuróny, kľúčové bunky, ktoré prenášajú a spracúvajú signály v mozgu a iných častiach nervového systému.

Keď sa teda pýtate

sú tryptamíny, vrátane LSD [sic] všeobecne neurotoxické?

Potom je odpoveď áno, v závislosti od dávky.

A naopak, každý neurotoxín sa stáva netoxickým, ak je užitý pod určitú prahovú dávku. Ak toto označujete ako „mikrodávky“, potom áno, aj ten najsilnejší toxín sa stáva neškodným.

Aby sme konkrétne odpovedali na vašu otázku týkajúcu sa LSD a psilocínu: LSD je podozrivý, že je pri klinicky aplikovaných dávkach neurotoxický (Larsen, 2014) a psilocín môže mať za následok kŕče a smrť po masívnom predávkovaní (Gold a kol., 2003).

Referencie
- Ballantyne, Sci Am 2007
- Zlato a kol., Atlas klinickej neurológie, Springer. 503-24
- Larsen, Hist Psychiatria (2016); 27(2):172-89
- Shulgin & Shulgin, Tihkal - Pokračovanie, s. 490-99


Obsah

Včasná psychofarmakológia Edit

V oblasti psychofarmakológie sa dnes často neuvádzajú ani nezahŕňajú psychoaktívne látky, ktoré nie sú identifikované ako užitočné v moderných prostrediach alebo odkazoch na duševné zdravie. Tieto látky sú prirodzene sa vyskytujúce, no napriek tomu psychoaktívne, a sú to zlúčeniny identifikované prostredníctvom práce etnobotanikov a etnomykológov (a iných, ktorí študujú prirodzené používanie prirodzene sa vyskytujúcich psychoaktívnych drog). Napriek tomu, že tieto látky v histórii používali rôzne kultúry a majú hlboký vplyv na mentalitu a mozgové funkcie, nie vždy dosiahli stupeň podrobného hodnotenia, aké majú laboratórne vyrobené zlúčeniny. Napriek tomu niektoré, ako napríklad psilocybín a meskalín, poskytli základ pre štúdium zlúčenín, ktoré sa dnes používajú a skúmajú v tejto oblasti. Spoločnosti lovcov a zberačov mali tendenciu uprednostňovať halucinogény a dnes ich používanie možno stále pozorovať v mnohých prežívajúcich kmeňových kultúrach. Presná použitá droga závisí od toho, čo môže konkrétny ekosystém, v ktorom daný kmeň žije, podporovať a zvyčajne sa vyskytuje vo voľnej prírode. Takéto lieky zahŕňajú rôzne psychoaktívne huby obsahujúce psilocybín alebo muscimol a kaktusy obsahujúce meskalín a iné chemikálie, spolu s nespočetnými ďalšími rastlinami obsahujúcimi psychoaktívne chemikálie. Tieto spoločnosti vo všeobecnosti pripisujú takémuto užívaniu drog duchovný význam a často ho začleňujú do svojich náboženských praktík. S úsvitom neolitu a rozšírením poľnohospodárstva sa začali používať nové psychoaktívne látky ako prirodzený vedľajší produkt poľnohospodárstva. Medzi nimi bolo ópium, kanabis a alkohol získaný fermentáciou obilnín a ovocia. Väčšina spoločností začala vyvíjať bylinky, zoznamy bylín, ktoré boli dobré na liečbu rôznych fyzických a duševných chorôb. Napríklad ľubovník bodkovaný sa v niektorých častiach Európy tradične predpisoval na depresiu (okrem použitia ako čaj na všeobecné použitie) a čínska medicína vypracovala prepracované zoznamy bylín a prípravkov. Tieto a rôzne iné látky, ktoré pôsobia na mozog, sa dodnes používajú ako liečivá v mnohých kultúrach. [2]

Moderná psychofarmakológia Edit

Úsvit súčasnej psychofarmakológie znamenal začiatok používania psychiatrických liekov na liečbu psychických chorôb. Prinieslo to použitie opiátov a barbiturátov na zvládnutie akútnych problémov so správaním u pacientov. V počiatočných štádiách sa psychofarmakológia primárne používala na sedáciu. S 50-tymi rokmi prišlo etablovanie lítia na mániu, chlórpromazínu na psychózy a potom v rýchlom slede vývoj tricyklických antidepresív, inhibítorov monoaminooxidázy a benzodiazepínov, okrem iných antipsychotík a antidepresív. Charakteristickým znakom tejto éry je vývoj výskumných metód so zavedením placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií a vývoj metód na analýzu hladín v krvi s ohľadom na klinický výsledok a zvýšenú sofistikovanosť klinických štúdií. Začiatok šesťdesiatych rokov minulého storočia odhalil revolučný model Juliusa Axelroda opisujúci nervové signály a synaptický prenos, po ktorom nasledoval drastický nárast biochemického výskumu mozgu o účinkoch psychotropných látok na chémiu mozgu. [3] Po šesťdesiatych rokoch minulého storočia sa oblasť psychiatrie posunula, aby zahrnula indikácie a účinnosť farmakologickej liečby, a začala sa zameriavať na používanie a toxicitu týchto liekov. [4] [5] Sedemdesiate a osemdesiate roky sa niesli v znamení lepšieho pochopenia synaptických aspektov mechanizmov pôsobenia drog. Model má však aj svojich kritikov – najmä Joannu Moncrieff a Critical Psychiatry Network. [ potrebná citácia ]

Neurotransmitery Upraviť

Psychoaktívne drogy uplatňujú svoje senzorické a behaviorálne účinky takmer výlučne pôsobením na neurotransmitery a modifikáciou jedného alebo viacerých aspektov synaptického prenosu. Neurotransmitery možno považovať za chemikálie, prostredníctvom ktorých neuróny primárne komunikujú, psychoaktívne drogy ovplyvňujú myseľ zmenou tejto komunikácie. Lieky môžu pôsobiť tak, že 1) slúžia ako prekurzor pre neurotransmiter 2) inhibujú syntézu neurotransmiterov 3) bránia ukladaniu neurotransmiterov v presynaptickom vezikule 4) stimulujú alebo inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov 5) stimulujú alebo blokujú postsynaptické receptory 6) stimulujú autoreceptory, inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov 7) blokovanie autoreceptorov, zvýšenie uvoľňovania neurotransmiterov 8) inhibícia rozpadu neurotransmisií alebo 9) blokovanie spätného vychytávania neurotransmiterov presynaptickým neurónom. [1]

Hormóny Edit

Ďalšou centrálnou metódou, prostredníctvom ktorej drogy pôsobia, je ovplyvnenie komunikácie medzi bunkami prostredníctvom hormónov. Neurotransmitery môžu zvyčajne prejsť iba mikroskopickú vzdialenosť, než dosiahnu svoj cieľ na druhej strane synaptickej štrbiny, zatiaľ čo hormóny môžu cestovať na dlhé vzdialenosti pred dosiahnutím cieľových buniek kdekoľvek v tele. Endokrinný systém je teda kritickým zameraním psychofarmakológie, pretože 1) lieky môžu zmeniť sekréciu mnohých hormónov 2) hormóny môžu zmeniť behaviorálne reakcie na lieky 3) samotné hormóny majú niekedy psychoaktívne vlastnosti a 4) sekréciu niektorých hormónov, najmä tie, ktoré sú závislé od hypofýzy, je riadený neurotransmiterovými systémami v mozgu. [1]

Alkohol Edit

Alkohol je depresívny, jeho účinky sa môžu líšiť v závislosti od množstva dávky, frekvencie a chronicity. Ako člen skupiny sedatív a hypnotík sa pri najnižších dávkach jednotlivec cíti uvoľnene a menej úzkostne. V tichom prostredí sa môže používateľ cítiť ospalo, ale v prostrediach so zvýšenou senzorickou stimuláciou sa jednotlivci môžu cítiť bez zábran a istejšie. Vysoké dávky alkoholu rýchlo skonzumované môžu spôsobiť amnéziu na udalosti, ktoré sa vyskytujú počas intoxikácie. Medzi ďalšie účinky patrí znížená koordinácia, ktorá vedie k nezrozumiteľnej reči, zhoršeniu jemnej motoriky a oneskorenému reakčnému času. Účinky alkoholu na neurochémiu tela sa skúmajú ťažšie ako niektoré iné lieky. Chemická povaha látky totiž uľahčuje prenikanie do mozgu a ovplyvňuje aj fosfolipidovú dvojvrstvu neurónov. To umožňuje, aby mal alkohol rozsiahly vplyv na mnohé normálne bunkové funkcie a modifikuje pôsobenie niekoľkých neurotransmiterových systémov. Alkohol inhibuje neurotransmisiu glutamátu (hlavný excitačný neurotransmiter v nervovom systéme) znížením účinnosti na NMDA receptore, čo súvisí so stratou pamäti spojenou s intoxikáciou. Tiež moduluje funkciu GABA, hlavného inhibičného aminokyselinového neurotransmiteru. Posilňujúce vlastnosti alkoholu vedúce k opakovanému užívaniu – a tým aj mechanizmy odvykania od chronického užívania alkoholu – sú čiastočne spôsobené pôsobením látky na dopamínový systém. Je to tiež kvôli účinku alkoholu na opioidné systémy alebo endorfíny, ktoré majú účinky podobné opiátom, ako je modulácia bolesti, nálady, kŕmenie, posilnenie a reakcia na stres. [1]

Antidepresíva Edit

Antidepresíva znižujú symptómy porúch nálady predovšetkým reguláciou norepinefrínu a serotonínu (najmä 5-HT receptorov). Po chronickom používaní sa neuróny prispôsobia zmene v biochémii, čo vedie k zmene hustoty pre- a postsynaptických receptorov a funkcie druhého posla. [1]

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) sú najstaršou triedou antidepresív. Inhibujú monoaminooxidázu, enzým, ktorý metabolizuje monoamínové neurotransmitery v presynaptických zakončeniach, ktoré nie sú obsiahnuté v ochranných synaptických vezikulách. Inhibícia enzýmu zvyšuje množstvo neurotransmiteru dostupného na uvoľnenie. Zvyšuje norepinefrín, dopamín a 5-HT a tým zvyšuje pôsobenie prenášačov na ich receptoroch. MAOI boli trochu znevýhodnené kvôli ich povesti závažnejších vedľajších účinkov. [1]

Tricyklické antidepresíva (TCA) pôsobia prostredníctvom väzby na presynaptické transportné proteíny a blokujú spätné vychytávanie norepinefrínu alebo 5-HT do presynaptického terminálu, čím predlžujú trvanie vysielacieho účinku na synapsii.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) selektívne blokujú spätné vychytávanie serotonínu (5-HT) prostredníctvom ich inhibičných účinkov na transportér serotonínu závislý od sodíka/draslíka na ATP v presynaptických neurónoch. To zvyšuje dostupnosť 5-HT v synaptickej štrbine. [6] Hlavnými parametrami, ktoré treba zvážiť pri výbere antidepresíva, sú vedľajšie účinky a bezpečnosť. Väčšina SSRI je dostupná všeobecne a je relatívne lacná. Staršie antidepresíva, ako sú TCA a MAOI zvyčajne vyžadujú viac návštev a monitorovania, čo môže kompenzovať nízke náklady na lieky. SSRI sú relatívne bezpečné pri predávkovaní a pre väčšinu pacientov sú lepšie tolerované ako TCA a IMAO. [6]

Antipsychotiká Edit

Všetky osvedčené antipsychotiká sú postsynaptické blokátory dopamínových receptorov (antagonisty dopamínu). Aby bolo antipsychotikum účinné, vo všeobecnosti vyžaduje antagonizmus dopamínu 60 % – 80 % dopamínu D2 receptory. [6]

Prvá generácia (typických) antipsychotík: Tradičné neuroleptiká modifikujú niekoľko neurotransmiterových systémov, ale ich klinická účinnosť je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená ich schopnosťou antagonizovať prenos dopamínu kompetitívnym blokovaním receptorov alebo inhibíciou uvoľňovania dopamínu. Najzávažnejšími a najproblematickejšími vedľajšími účinkami týchto klasických antipsychotík sú pohybové poruchy, ktoré sa podobajú symptómom Parkinsonovej choroby, pretože neuroleptiká široko antagonizujú receptory dopamínu a tiež znižujú normálnu dopamínom sprostredkovanú inhibíciu cholinergných buniek v striate. [1]

Druhá generácia (atypických) antipsychotík: Koncept „atypickosti“ vychádza zo zistenia, že antipsychotiká druhej generácie (SGA) mali vyšší pomer serotonín/dopamín ako predchádzajúce lieky a mohli by byť spojené so zlepšenou účinnosťou (najmä pre negatívne symptómy psychózy) a znížené extrapyramídové vedľajšie účinky. Určitá časť účinnosti atypických antipsychotík môže byť spôsobená 5-HT2 antagonizmus alebo blokáda iných dopamínových receptorov. Prostriedky, ktoré čisto blokujú 5-HT2 alebo receptory dopamínu iné ako D2 často zlyhali ako účinné antipsychotiká. [6]

Benzodiazepíny Edit

Benzodiazepíny sa často používajú na zníženie symptómov úzkosti, svalového napätia, záchvatových porúch, nespavosti, symptómov abstinencie od alkoholu a symptómov panického záchvatu. Ich pôsobenie je primárne na špecifických benzodiazepínových miestach na GABAA receptor. Predpokladá sa, že tento receptorový komplex sprostredkuje anxiolytické, sedatívne a antikonvulzívne účinky benzodiazepínov. [6] Užívanie benzodiazepínov so sebou nesie riziko tolerancie (vyžaduje zvýšené dávkovanie), závislosti a zneužívania. Dlhodobé užívanie týchto liekov môže viesť k abstinenčným príznakom pri náhlom prerušení. [7]

Halucinogény Upraviť

Halucinogény spôsobujú percepčné a kognitívne skreslenia bez delíria. Stav intoxikácie sa často nazýva „výlet“. Nástup je prvé štádium po tom, čo jednotlivec požije (LSD, psilocybín alebo meskalín) alebo vyfajčí (dimetyltryptamín) látku. Táto fáza môže pozostávať z vizuálnych efektov so zintenzívnením farieb a výskytom geometrických vzorov, ktoré možno vidieť so zatvorenými očami. Nasleduje fáza plató, kedy sa subjektívne vnímanie času začína spomaľovať a vizuálne efekty naberajú na intenzite. Používateľ môže zažiť synestéziu, prekríženie vnemov (napríklad môže „vidieť“ zvuky a „počuť“ farby). Okrem zmyslovo-percepčných účinkov môžu halucinogénne látky vyvolávať pocity depersonalizácie, emočné posuny do euforického alebo úzkostného/bojácneho stavu a narušenie logického myslenia. Halucinogény sú chemicky klasifikované buď ako indolamíny (konkrétne tryptamíny), ktoré majú spoločnú štruktúru so serotonínom, alebo ako fenetylamíny, ktoré majú spoločnú štruktúru s norepinefrínom. Obe triedy týchto liečiv sú agonistami 5-HT2 Predpokladá sa, že ide o centrálnu zložku ich halucinogénnych vlastností. Aktivácia 5-HT2A môže byť obzvlášť dôležitá pre halucinogénnu aktivitu. Opakovaná expozícia halucinogénom však vedie k rýchlej tolerancii, pravdepodobne prostredníctvom down-regulácie týchto receptorov v špecifických cieľových bunkách. [1]

Hypnotics Edit

Hypnotiká sa často používajú na liečbu príznakov nespavosti alebo iných porúch spánku. Benzodiazepíny sú dnes stále medzi najčastejšie predpisovanými sedatívami-hypnotikami v Spojených štátoch. Niektoré nebenzodiazepínové lieky sa používajú aj ako hypnotiká. Hoci im chýba chemická štruktúra benzodiazepínov, ich sedatívny účinok je podobný prostredníctvom pôsobenia na GABAA receptor. Majú tiež povesť, že sú menej návykové ako benzodiazepíny. Melatonín, prirodzene sa vyskytujúci hormón, sa často používa bez lekárskeho predpisu (OTC) na liečbu nespavosti a jet lag. Zdá sa, že tento hormón je vylučovaný epifýzou skoro počas spánkového cyklu a môže prispievať k ľudským cirkadiánnym rytmom. Pretože OTC doplnky melatonínu nepodliehajú starostlivej a konzistentnej výrobe, niekedy sa uprednostňujú špecifickejšie agonisty melatonínu. Používajú sa pre svoj účinok na melatonínové receptory v suprachiazmatickom jadre, ktoré je zodpovedné za cykly spánku a bdenia. Mnohé barbituráty majú alebo mali FDA schválenú indikáciu na použitie ako sedatívum-hypnotiká, ale stali sa menej používanými kvôli ich obmedzenému bezpečnostnému rozpätiu pri predávkovaní, ich potenciálu závislosti a stupňu depresie centrálneho nervového systému, ktorý vyvolávajú. Aminokyselina L-tryptofán je tiež dostupná OTC a zdá sa, že je bez závislosti alebo zodpovednosti za zneužívanie. Nie je však taký silný ako tradičné hypnotiká. Kvôli možnej úlohe serotonínu v spánkových vzorcoch vznikla nová generácia 5-HT2 antagonisty sú v súčasnom vývoji ako hypnotiká. [6]

Kanabis a kanabinoidy Edit

Konzumácia kanabisu vyvoláva u ľudí stav intoxikácie závislý od dávky. Bežne dochádza k zvýšenému prekrveniu pokožky, čo vedie k pocitom tepla alebo návalu horúčavy a tiež sa zvyšuje srdcová frekvencia. Často tiež vyvoláva zvýšený hlad. [1] Iversen (2000) kategorizoval subjektívne a behaviorálne účinky často spojené s kanabisom do troch štádií.Prvým je „bzučanie“, krátke obdobie počiatočnej reakcie, kde sú hlavnými účinkami závraty alebo mierne závraty, navyše s možnými pocitmi mravčenia v končatinách alebo iných častiach tela. „Vysoko“ sa vyznačuje pocitmi eufórie a nadšenia charakterizovanými miernou psychedéliou, ako aj pocitom dezinhibície. Ak jedinec užil dostatočne veľkú dávku kanabisu, úroveň intoxikácie postúpi do štádia „ukameňovania“ a užívateľ sa môže cítiť pokojne, uvoľnene a možno aj v snovom stave. Zmyslové reakcie môžu zahŕňať pocit vznášania sa, vylepšené zrakové a sluchové vnímanie, zrakové ilúzie alebo vnímanie spomalenia plynutia času, ktoré sú svojou povahou do istej miery psychedelické. [8]

Existujú dva primárne kanabinoidné receptory CNS, na ktoré pôsobí marihuana a kanabinoidy. Receptor CB1 aj receptor CB2 sa nachádzajú v mozgu. Receptor CB2 sa nachádza aj v imunitnom systéme. CB1 je exprimovaný vo vysokých hustotách v bazálnych gangliách, mozočku, hipokampe a mozgovej kôre. Aktivácia receptora môže inhibovať tvorbu cAMP, inhibovať napäťovo citlivé vápnikové iónové kanály a aktivovať draslíkové iónové kanály. Veľa CB1 Receptory sú umiestnené na termináloch axónov, kde pôsobia tak, že zabraňujú uvoľňovaniu rôznych neurotransmiterov. V kombinácii tieto chemické akcie pôsobia na zmenu rôznych funkcií centrálneho nervového systému vrátane motorického systému, pamäte a rôznych kognitívnych procesov. [1]

Opioidy Edit

Opioidná kategória drog – vrátane drog ako heroín, morfín a oxykodón – patrí do triedy narkotických analgetík, ktoré znižujú bolesť bez toho, aby vyvolali bezvedomie, ale vyvolávajú pocit relaxácie a spánku a pri vysokých dávkach môžu viesť ku kóme a smrť. Schopnosť opioidov (endogénnych aj exogénnych) zmierniť bolesť závisí od komplexného súboru neurónových dráh na úrovni miechy, ako aj od rôznych umiestnení nad miechou. Malé endorfínové neuróny v mieche pôsobia na receptory, aby znížili vedenie signálov bolesti z miechy do vyšších mozgových centier. Zostupné neuróny pochádzajúce z periaqueduktálnej šedej vedú k dvom dráham, ktoré ďalej blokujú signály bolesti v mieche. Dráhy začínajú v locus coeruleus (noradrenalín) a jadre raphe (serotonínu). Podobne ako ostatné zneužívané látky, opioidné lieky zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens. [1] Opioidy s väčšou pravdepodobnosťou vyvolajú fyzickú závislosť ako ktorákoľvek iná trieda psychoaktívnych drog a môžu viesť k bolestivým abstinenčným príznakom, ak sú po pravidelnom užívaní náhle prerušené.

Stimulanty Edit

Kokaín je jedným z najbežnejších stimulantov a je to komplexná droga, ktorá interaguje s rôznymi neurotransmiterovými systémami. Bežne spôsobuje zvýšenú pozornosť, zvýšenú dôveru, pocity radosti, zníženú únavu a celkový pocit pohody. Účinky kokaínu sú podobné ako účinky amfetamínov, hoci kokaín má tendenciu mať kratšie trvanie účinku. Vo vysokých dávkach a/alebo pri dlhodobom užívaní môže mať kokaín tiež množstvo negatívnych účinkov, vrátane podráždenosti, úzkosti, vyčerpania, celkovej nespavosti a dokonca psychotickej symptomatológie. Väčšinu behaviorálnych a fyziologických účinkov kokaínu možno vysvetliť jeho schopnosťou blokovať spätné vychytávanie dvoch katecholamínov, dopamínu a norepinefrínu, ako aj serotonínu. Kokaín sa viaže na transportéry, ktoré za normálnych okolností vyčistia tieto vysielače od synaptickej štrbiny, čím inhibuje ich funkciu. To vedie k zvýšeným hladinám neurotransmiterov v štrbine a prenosu na synapsiách. [1] Na základe štúdií in vitro s použitím mozgového tkaniva potkanov sa kokaín viaže najsilnejšie na transportér serotonínu, za ním nasleduje transportér dopamínu a potom transportér norepinefrínu. [9]

Amfetamíny majú tendenciu spôsobovať rovnaké behaviorálne a subjektívne účinky ako kokaín. Rôzne formy amfetamínu sa bežne používajú na liečbu symptómov poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a narkolepsie alebo sa používajú rekreačne. Amfetamín a metamfetamín sú nepriamymi agonistami katecholaminergných systémov. Blokujú spätné vychytávanie katecholamínov, okrem toho uvoľňujú katecholamíny z nervových zakončení. Existujú dôkazy, že dopamínové receptory hrajú ústrednú úlohu v behaviorálnych reakciách zvierat na kokaín, amfetamíny a iné psychostimulačné drogy. Jedna akcia spôsobí, že sa molekuly dopamínu uvoľnia z vnútra vezikúl do cytoplazmy nervového zakončenia, ktoré sú potom transportované von mezolimbickou dopamínovou dráhou do nucleus accumbens. To zohráva kľúčovú úlohu pri odmeňovaní a posilňovaní účinkov kokaínu a amfetamínu u zvierat a je to primárny mechanizmus závislosti od amfetamínu. [ potrebná citácia ]

V psychofarmakológii sa výskumníci zaujímajú o akúkoľvek látku, ktorá prechádza hematoencefalickou bariérou a má tak vplyv na správanie, náladu alebo kogníciu. Lieky sa skúmajú z hľadiska fyziochemických vlastností, fyzických vedľajších účinkov a psychologických vedľajších účinkov. Výskumníci v oblasti psychofarmakológie študujú množstvo rôznych psychoaktívnych látok, ktoré zahŕňajú alkohol, kanabinoidy, klubové drogy, psychedeliká, opiáty, nikotín, kofeín, psychomotorické stimulanty, inhalanty a anabolicko-androgénne steroidy. Študujú aj lieky používané pri liečbe afektívnych a úzkostných porúch, ako aj schizofrénie.

Klinické štúdie sú často veľmi špecifické, zvyčajne začínajú testovaním na zvieratách a končia testovaním na ľuďoch. Vo fáze testovania na ľuďoch je často skupina subjektov: jednej skupine sa podáva placebo a druhej sa podáva starostlivo odmeraná terapeutická dávka príslušného lieku. Po dokončení všetkých testov sa liek navrhne príslušnému regulačnému orgánu (napr. FDA v USA) a buď sa komerčne predstaví verejnosti na predpis, alebo sa považuje za dostatočne bezpečný na voľnopredajný predaj.

Hoci sa konkrétne lieky predpisujú na špecifické symptómy alebo syndrómy, zvyčajne nie sú špecifické pre liečbu akejkoľvek jednotlivej duševnej poruchy.

Trochu kontroverznou aplikáciou psychofarmakológie je „kozmetická psychiatria“: osobám, ktoré nespĺňajú kritériá žiadnej psychiatrickej poruchy, sa napriek tomu predpisujú psychotropné lieky. Antidepresívum bupropión je potom predpísané na zvýšenie vnímanej hladiny energie a asertivity pri súčasnom znížení potreby spánku. Antihypertenzívna zlúčenina propranolol je niekedy zvolená tak, aby eliminovala nepohodlie každodennej úzkosti. Fluoxetín u ľudí bez depresie môže vyvolať pocit všeobecnej pohody. Pramipexol, liečba syndrómu nepokojných nôh, môže dramaticky zvýšiť libido u žien. Tieto a ďalšie off-label aplikácie liekov na životný štýl nie sú nezvyčajné. Hoci sa v lekárskej literatúre príležitostne uvádzajú, neboli vyvinuté žiadne usmernenia pre takéto použitie. [10] Existuje aj možnosť zneužitia psychoaktívnych liekov na predpis staršími osobami, ktoré môžu mať na predpis viacero liekov. [11] [12]


‘Kúzelné huby ’ môžu dlhodobo zlepšiť psychické zdravie

Psychedelická droga v magických hubách môže mať podľa nového výskumu Johns Hopkins School of Medicine trvalé zdravotné a duchovné výhody.

Je známe, že halucinogén pochádzajúci z húb, nazývaný psilocybín, spúšťa transformačné duchovné stavy, no pri vysokých dávkach môže viesť aj k “bad trips” poznačeným hrôzou a panikou. Trik je v správnom dávkovaní, čo sa podľa výskumníkov Johns Hopkins podarilo.

Hopkinsovi vedci vo svojej štúdii dokázali spoľahlivo navodiť u dobrovoľníkov transcendentálne skúsenosti, ktoré ponúkli dlhotrvajúci psychologický rast a pomohli ľuďom nájsť mier v ich živote-bez negatívnych účinkov.

“Dôležitým bodom je, že sme našli sladké miesto, kde môžeme optimalizovať pozitívne trvalé účinky a vyhnúť sa niektorým strachom a úzkostiam, ktoré môžu nastať a môžu byť dosť rušivé, ” hovorí hlavný autor Roland Griffiths, profesor správania biológia v Hopkinse.

Giffithsova štúdia zahŕňala 18 zdravých dospelých, priemerný vek 46 rokov, ktorí sa zúčastnili piatich osemhodinových sedení s drogami buď s psilocybínom – v rôznych dávkach – alebo s placebom. Takmer všetci dobrovoľníci boli absolventmi vysokých škôl a 78 % sa pravidelne zúčastňovalo na náboženských aktivitách, pričom všetci mali záujem o duchovnú skúsenosť.

Štrnásť mesiacov po účasti na štúdii 94 % tých, ktorí drogu dostali, uviedlo, že experiment bol jedným z piatich najzmysluplnejších zážitkov ich života, 39 % uviedlo, že to bol jediný najvýznamnejší zážitok.

Čo je však kritické, samotní účastníci neboli jediní, ktorí videli prínos z poznatkov, ktoré získali: ich priatelia, rodinný príslušník a kolegovia tiež uviedli, že skúsenosť s psilocybínom spôsobila, že účastníci boli pokojnejší, šťastnejší a láskavejší.

Nakoniec, Griffiths a jeho kolegovia chcú zistiť, či rovnaký druh psychedelického zážitku môže pomôcť zmierniť úzkosť a strach z dlhodobého hľadiska u pacientov s rakovinou alebo iných, ktorí čelia smrti. A v nadväznosti na vzrušujúce stopy z raného výskumu halucinogénnych drog, ako je LSD, meskalín a psilocybín v 60. rokoch (ktoré sú teraz všetky nelegálne), výskumníci tiež študujú, či by transcendentálne skúsenosti mohli pomôcť urýchliť zotavenie zo závislosti a liečiť iné psychologické problémy, ako je depresia a posttraumatická stresová porucha.

V prípade Griffithsovho súčasného experimentu boli účastníci ubytovaní v prostredí podobnom obývačke, ktoré bolo navrhnuté tak, aby bolo pokojné, pohodlné a atraktívne. Kým boli pod vplyvom, počúvali klasickú hudbu na slúchadlách, nosili očné clony a boli poučení, aby “nasmerovali svoju pozornosť dovnútra.”

Každého účastníka sprevádzali ďalší dvaja členovia výskumného tímu: “monitor” a “asistent monitorujúceho”, ktorí mali predchádzajúce skúsenosti s ľuďmi užívajúcimi psychedelické drogy a boli empatickí a podporovali. Pred drogovými sedeniami sa dobrovoľníci dostatočne zoznámili so svojim tímom, takže sa cítili dobre známi a v bezpečí. Hoci experimenty prebiehali v komplexe Hopkinsovej nemocnice s cieľom zabezpečiť rýchlu lekársku pomoc v prípade, že by to bolo potrebné, nikdy sa tak nestalo.

Ako opísali prví zástancovia používania psychedelik – od starovekých šamanov po Timothyho Learyho a Grateful Dead – psilocybínový zážitok zvyčajne zahŕňa pocit jednoty s vesmírom a ostatnými, pocit prekročenia času, priestoru a iných obmedzení. so zmyslom pre svätosť a posvätnosť. Tieto skúsenosti je v drvivej väčšine ťažké opísať slovami, ale mnohí účastníci Griffiths’ uviedli, že im zostal pocit, že lepšie rozumejú sebe a iným, a preto majú väčší súcit a trpezlivosť.

“ Cítim, že vo svojom manželstve mám lepší vzťah. Je tu viac empatie – väčšie porozumenie ľuďom a pochopenie ich ťažkostí a menej úsudku,” povedal jeden účastník. “Aj menej súdiť seba.”

Ďalší povedal: “Mám lepšiu interakciu s blízkymi priateľmi a rodinou a so známymi a neznámymi ľuďmi. … Moje užívanie alkoholu sa dramaticky znížilo. ”

Griffiths, aby sa vynuloval na “sweet spot” dávkovaní, začal polovici dobrovoľníkov s nízkou dávkou a postupne im dávky zvyšoval (s náhodne prerušovanými sedeniami s placebom), druhá polovica začala s vysokou dávkou a postupne sa znižovala. .

Tí, ktorí začali s nízkou dávkou, zistili, že ich skúsenosti majú tendenciu sa zlepšovať, keď sa dávka zvyšuje, pravdepodobne preto, že sa naučili, čo môžu očakávať a ako to zvládnuť. Ale ľudia, ktorí začali s vysokými dávkami, mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú pociťovať úzkosť a strach (hoci tieto pocity netrvali dlho a niekedy sa zmenili na eufóriu alebo pocit transcendencie).

“Ak dávku trochu znížime, budeme mať rovnaké množstvo rovnakých pozitívnych účinkov. Vlastnosti mystického zážitku zostávajú rovnaké, ale dochádza k päťnásobnému poklesu úzkosti a strachu, hovorí Griffiths.

Niektoré predchádzajúce experimenty s psychedelikami v šesťdesiatych rokoch minulého storočia používali na pokus o liečbu závislosti počiatočné vysoké dávky liekov - model „vysoké dávky“ ľudí s vysokou dávkou ”, hovorí Griffiths. “Niektoré rané práce v závislostiach boli vykonané s myšlienkou ‘O.K., Nechajme modelovať krízu ‘bottoming-out ’ a využime temnú stránku [psychedelických] zlúčenín. To nefungovalo, ” hovorí Griffiths.

Dokonca sa to mohlo vypomstiť: iný výskum závislostí ukazuje, že nátlak, ponižovanie a iné pokusy vyvolať pocit „bezmocnosti“ majú tendenciu zvyšovať recidívu a predčasné ukončenie liečby, nie zotavenie. (A notoricky známe stretnutia s nahým LSD s psychopatmi ich tiež zhoršili.)

Griffiths v súčasnosti hľadá pacientov s rakovinou v terminálnom štádiu, aby sa zúčastnili na svojom ďalšom súbore experimentov (pre viac informácií o týchto štúdiách kliknite sem), pretože psychedeliká často vyvolávajú pocit, že prekračujú hranice života a smrti, a predpokladá sa, že obzvlášť pravdepodobne pomôžu tým čelí koncu života. Griffiths tiež skúma, či psilocybín môže pomôcť fajčiarom prestať fajčiť.

Griffiths a ďalší vedci ako on dúfajú, že štúdium psychedeliká prinesie do budúcnosti. Chcú stavať na sľube, ktorý ukázali niektoré z prvých výskumov, a zároveň sa vyhnúť zlým zástupcom a prehnaným tvrdeniam – napríklad, že LSD je neškodné a mohlo by nastoliť svetový mier – ktoré sa spájali s drogami, keď ich ľudia začali užívať rekreačne. v šesťdesiatych rokoch minulého storočia. Výsledná negatívna publicita pomohla zastaviť narastajúci výskum.

Tentokrát sa opatrnosť môže vyplatiť. Doktor Jerome Jaffe, prvý cár z Ameriky s drogami, ktorý sa do výskumu nezapojil, vo vyhlásení uviedol, že štúdie Hopkinsovho psilocybínu jasne ukazujú, že touto cestou k mystike sa nemá kráčať sám. Preukázali však aj významné a trvalé výhody. To vyvoláva dve otázky: mohli by sa skúsenosti s psilocybínom ukázať ako terapeuticky užitočné, napríklad pri zvládaní psychologických ťažkostí, ktoré zažívajú niektorí pacienti v terminálnom štádiu?

“A malo by byť riadne informovaným občanom, ktorí nie sú v núdzi, dovolené dostávať psilocybín kvôli jeho možným duchovným výhodám, pretože im teraz umožňujeme vykonávať ďalšie potenciálne rizikové činnosti, ako je kozmetická chirurgia a horolezectvo? ”


7. Crack kokaín

Crack kokaín, často prezývaný aj „crack“. Verí sa, že vznikol a stal sa populárnym na začiatku 80. rokov. Kvôli nebezpečenstvu, ktoré pre výrobcov predstavuje používanie éteru na výrobu čistého kokaínu vo forme voľnej bázy, výrobcovia začali vynechávať krok odstraňovania zrazeniny voľnej bázy zo zmesi amoniaku. Typicky sa tiež vynechávajú filtračné procesy. Jedlá sóda sa v súčasnosti najčastejšie používa ako základ namiesto amoniaku z dôvodov zníženého zápachu a toxicity, na výrobu cracku však možno použiť akúkoľvek slabú zásadu. Pri bežnom & ldquocooked & rdquo je pomer 1: 1 až 2: 3 dielov kokaínu/bikarbonátu.

Keď som zadržal dym na desať a vydýchol som, myslel som si, že necítim nič okrem malého vzrušenia, ktoré nebolo ani zlé, ani príjemné. Úplný zhon, ktorý niektorí spisovatelia nazvali „orgazmom celého tela“, ma zasiahol krátko nato a jasne si pamätám, že som požadoval „skôr“ hneď, ako prišlo uskutočnenie neba na zemi. Niektorí ľudia tvrdia, že účinky fajčenia praskajú 10 až 15 minút. Pre mňa to bol len najkratší okamih uspokojenia. Všetko potom bol len veľký nárast energie a sebadôvery zameraný na získanie väčšieho množstva drogy.


Príručka behaviorálnej neurobiológie serotonínu

Adam L. Halberstadt, David E. Nichols, v Handbook of Behavioral Neuroscience, 2020

III Chémia a vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou

Ako je uvedené vyššie, 5-HT2A receptor je v súčasnosti všeobecne považovaný za kľúčový cieľ pre halucinogény (Nichols, 2016). Preto by sa dalo očakávať, že halucinogény budú mať určitú štrukturálnu podobnosť so serotonínom. Tento vzťah je celkom evidentný s jednoduchými tryptamínmi a tetracyklickým ergolínom LSD. V skutočnosti to bolo poznanie, že tryptamínový fragment v štruktúre LSD bol tiež hlavnou črtou samotného serotonínu, čo najskôr viedlo k poznaniu, že 5-HT môže hrať úlohu v správaní. Porovnanie štruktúr 5-HT a halucinogénov DMT, 5-metoxytryptamínu, psilocínu a LSD je uvedené na obr. 43.1 nižšie. Nie je ťažké pochopiť, prečo všetky tieto štruktúry interagujú s 5-HT serotonínovými receptormi, kvôli ich blízkej štruktúrnej podobnosti. Hoci LSD je komplexnejšia molekula, fragment tryptamínového jadra je stále ľahko viditeľný.

Obrázok 43.1. Štruktúry prirodzeného prenášača serotonínu a halucinogénov tryptamínového typu psilocín, DMT a LSD.

Menej jasné je však to, ako halucinogény fenetylamínového typu (obr. 43.2) interagujú so serotonínovými receptormi. Jedinou zjavnou podobnosťou je základný atóm dusíka oddelený dvoma atómami uhlíka od aromatického systému. Nedávne štúdie mutagenézy 5-HT2A Avšak, začali odhaľovať základ pre požiadavku určitých štruktúrnych vlastností fenetylamínov na interakciu s receptorom.

Obrázok 43.2. Štruktúry meskalínu, prototypového fenetylamínového halucinogénu a všeobecné vzorce pre syntetické substituované halucinogénne fenetylamíny a „amfetamíny“. Pre alfa-substituované amfetamíny, stereoizomér s R-(−)- absolútna konfigurácia (zobrazená) je účinnejšia.

Štúdie mutantu S239A 5-HT2A preukázali, že práve tento serínový zvyšok v transmembránovej špirále 5 sa pravdepodobne viaže na 5-hydroxyskupinu 5-HT, ako aj na 5-metoxyskupinu 2,5-dimetoxy-substituovaných fenetylamínov. (Braden & Nichols, 2007). Obr. 43.3 navrhuje možné spôsoby viazania 2,5-dimetoxy-substituovaných fenetylamínov a tryptamínov, založené na týchto štúdiách.

Obrázok 43.3. Porovnanie R- (-)- izomér silného halucinogénu typu difuranobenzénfenetylamínu (ľavý panel) s S-(+)-a-metylserotonín. Aj keď je stereochémia na uhlíku nesúcom alfa-metyl pre fenetylamíny a tryptamíny obrátená, dĺžky ligandov, ktoré sa líšia približne o 0,5 Á, by mohli byť základným dôvodom tohto zvrátenia.Bicyklický aromatický indolový systém tryptamínov je dlhší ako fenylový kruh fenetylamínov, a preto keď je bočný reťazec predĺžený, tryptamíny zaberú väčší priestor v receptore. Pretože sa receptor vyvinul tak, aby akceptoval serotonín, tryptamín, perspektíva musí byť taká, že fenetylamíny sa nejakým spôsobom prispôsobia väzbovému miestu, ktoré preferuje tryptamíny.

Tento názor by mohol vysvetliť, prečo je primárny amín najúčinnejší pre fenetylamíny, s N-alkyl alebo N, N.-dialkylderiváty sú v podstate inertné, zatiaľ čo terciárne amíny sú účinné v tryptamínovej sérii. To znamená, že si možno predstaviť, že väzbové miesto sa musí „zmenšiť“ alebo stlačiť, aby sa do neho zmestil fenetylamín. To sa najľahšie dosiahne rotáciou bočného reťazca Asp155 v transmembránovej špirále 3. Ak tento aspartát zapojí aminoskupinu do „end on“ konformácie pre fenetylamíny, možno špekulovať, že N-alkylové skupiny by tejto interakcii bránili. Naopak, tento aspartátový zvyšok by mohol zapojiť aminoskupinu tryptamínov prostredníctvom prístupu kolmejšieho na rovinu molekuly. V takom prípade N-od alkylových skupín by sa očakávalo, že budú mať menší vplyv na interakciu ligandu. Tento argument možno pravdepodobne rozšíriť na pochopenie väzby LSD, pretože jeho štruktúra je taká rigidná, že interakcia Asp155 s protónovaným elektrónovým párom aminoskupiny môže nastať iba prostredníctvom „axiálneho“ prístupu k amínovej skupine. Táto orientácia je evidentná v kryštálovej štruktúre LSD v 5-HT2B receptor (Wacker et al., 2017).

Substitúcia alfa-metylovej skupiny na fenetylamínovom bočnom reťazci poskytuje účinnejšie zlúčeniny. Existujú najmenej tri možné vysvetlenia tohto zistenia, z ktorých všetky pravdepodobne prispejú. Po prvé, alfa metyl spomalí metabolickú deamináciu, čím sa zlepší orálna dostupnosť a zvýši sa in vivo stabilitu. Po druhé, alfa metyl pridáva významnú hydrofóbnosť, čo vedie k lepšiemu prenikaniu do mozgu. nakoniec R-alfa-metyl substituované fenetylamíny sú vo všeobecnosti účinnejšie pri aktivácii systémov druhého posla ako ich nealkylované kongenéry (Parrish, Braden, Gundy, & Nichols, 2005). Minimálne pre fenetylamíny („amfetamíny“) alfa metylová skupina zvyšuje vnútornú aktivitu, pravdepodobne prostredníctvom interakcie s kritickým fenylalanínovým zvyškom v transmembránovej špirále 6. Sterické obmedzenie v tejto oblasti je však veľmi prísne, pretože každá väčšia alkylová skupina , dokonca aj etyl, ničí aktivitu.

Je zaujímavé, že stereochémia je pre alfa-substituované tryptamíny obrátená. Možno špekulovať, že tieto dve triedy ligandov sa viažu takým spôsobom, že premietajú alfa-metylové skupiny do rovnakej všeobecnej oblasti receptora, ale neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporili tento predpoklad. Kľúčom tu môžu byť aj rôzne dĺžky ligandov. Ilustruje to napríklad Obr. 43.3 S-(+)-alfa-metyl serotonín a silnejšie R-(-)- izomér tuhého fenetylamínu. V týchto orientáciách, ktoré predstavujú potenciálne konformácie viazané na receptor, je vzdialenosť od amínového dusíka postranného reťazca k atómu kyslíka 6,1 a 6,6 Á pre fenetylamín a tryptamín, v danom poradí.

Začlenenie 2- a 5-metoxyskupín do furánových alebo dihydrofuránových kruhov poskytuje zlúčeniny, ktoré sú účinnejšie, ale čo je dôležitejšie, stanovuje väzbové orientácie pre dve metoxyskupiny. Hoci simulované dokovacie experimenty naznačujú, že 2-metoxyskupina fenetylamínov by mohla zapojiť Ser159 prostredníctvom vodíkovej väzby (Braden & Nichols, 2007), pokusy otestovať túto hypotézu s mutantným receptorom S159A však poskytli proteín, ktorý tak drasticky znížil že nebolo možné skúmať vplyv prítomnosti alebo neprítomnosti 2-metoxy ligandu.

Hoci substitúcia v polohe 6-indol tryptamínov ich robí neaktívnymi (Blair et al., 2000), substitúcia fenetylamínov v polohe 4 je nevyhnutná na zabezpečenie dobrej aktivity. V centre tohto pozorovania sú opäť pravdepodobne rôzne veľkosti fenetylamínov a tryptamínov. Simulačné dokovacie experimenty naznačujú, že 4-substituent fenetylamínov sa môže premietať do hydrofóbnej oblasti receptora medzi transmembránovými helixmi 3, 4 a 5 vytvorenými zvyškami Phe234, Ile206 a Val156. Môže sa stať, že väčší indolový kruh tryptamínov vyčnieva do tohto priestoru a dodatočný objem pripojený k ligandu v tejto oblasti vytvára príliš veľkú stérickú stopu na to, aby sa receptor zmestil.

Fenetylamíny s 3,4,5-substitučným vzorom (napr. meskalín) sa neviažu rovnakým spôsobom ako 2,4,5-substituované zlúčeniny, pretože miestne špecifické mutácie receptora vedú k rôznym účinkom na 2,4,5 - oproti 3,4,5-substituovaným zlúčeninám (Braden, 2007). Avšak hydrofóbny 4-alkoxy substituent v 3,4,5-substituovaných zlúčeninách tiež poskytuje najvyššiu aktivitu v tejto sérii (Nichols & Dyer, 1977 Shulgin & Shulgin, 1991) a simulované dokovanie do homologických modelov receptora naznačuje, že tento substituent sa môže premietať do rovnakého receptorového priestoru ako 4-substituent v 2,4,5-substituovanej sérii.

Pevná povaha LSD obmedzuje jeho konformačnú flexibilitu pri viazaní. Štúdie mutagenézy naznačujú, že vodík indolu NH sa viaže na Ser242 v transmembránovej špirále 5 (Braden & amp. Nichols, 2007) a elektrónový pár na amínovom dusíku je nasmerovaný v axiálnej orientácii na konzervovaný aspartát v helixe 3 (Wacker et al., 2017).

Ergolíny súvisiace s LSD môžu tolerovať veľmi malú štrukturálnu modifikáciu. Stereochémia v polohách 5 a 8 musí byť rovnaká R konfiguráciu znázornenú na Obr. 43.1 a Tabuľke 43.1. Inverzia na C(8) poskytuje izo-LSD, ktorý je neaktívny. Halogenácia v 2-indolovej polohe LSD poskytuje antagonisty, ako je BOL, ktorým chýba halucinogénna aktivita. Hoci N(1)-acetylácia vedie k aktívnej zlúčenine, táto molekula je vlastne proliečivo a N-acetyl sa ľahko štiepi in vivo dovoliť si samotné LSD. Dlhšie N(1)-acylové skupiny tiež poskytujú aktívne molekuly, napr. 1-propionyl-LSD („1P-LSD“), ktorý sa tiež javí ako proliečivo pre LSD (Brandt et al., 2016).

Tabuľka 43.1. Súhrn vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou (SAR) pre triedy halucinogénov.


Psychoaktívna droga

A psychoaktívna droga, psychofarmaka, alebo psychotropný liek je chemická látka, ktorá mení funkciu nervového systému a má za následok zmeny vo vnímaní, nálade, vedomí, kognícii alebo správaní. [1] Tieto látky sa môžu používať rekreačne v medicíne na cielené zlepšenie výkonu alebo zmenu vedomia ako enteogény na rituálne, duchovné alebo šamanské účely alebo na výskum. Niektoré kategórie psychoaktívnych liekov, ktoré majú terapeutickú hodnotu, predpisujú lekári a iní zdravotnícki pracovníci. Príklady zahŕňajú anestetiká, analgetiká, antikonvulzíva a antiparkinsoniká, ako aj lieky používané na liečbu neuropsychiatrických porúch, ako sú antidepresíva, anxiolytiká, antipsychotiká a stimulačné lieky. Niektoré psychoaktívne látky sa môžu používať v detoxikačných a rehabilitačných programoch pre osoby závislé alebo závislé od iných psychoaktívnych drog.

Psychoaktívne látky často prinášajú subjektívne (aj keď tieto môžu byť objektívne pozorované) zmeny vedomia a nálady, ktoré môžu byť pre užívateľa obohacujúce a príjemné (napr. Eufória alebo pocit relaxácie) alebo výhodné objektívne pozorovateľným alebo merateľným spôsobom (napr. Zvýšená bdelosť) ). Látky, ktoré odmeňujú, a teda pozitívne posilňujú, majú napriek negatívnym dôsledkom potenciál vyvolať stav závislosti – nutkavého užívania drog. Okrem toho môže trvalé užívanie niektorých látok vyvolať fyzickú alebo psychickú závislosť alebo oboje, spojené so somatickými alebo psychologicko-emocionálnymi abstinenčnými stavmi. Drogová rehabilitácia sa pokúša znížiť závislosť pomocou kombinácie psychoterapie, podporných skupín a iných psychoaktívnych látok. Naopak, niektoré psychoaktívne drogy môžu byť také nepríjemné, že daná osoba už túto látku nikdy neužije. Platí to najmä pre určité deliranty (napr. Jimson burina), silné disociatíva (napr. Šalvia divinorum), a klasické psychedeliká (napr. LSD, psilocybín), vo forme „bad tripu“.

Zneužívanie psychoaktívnych drog, závislosť a závislosť vyústili do právnych opatrení a morálnych diskusií. Vládne kontroly výroby, dodávky a predpisovania sa snažia znížiť problematické užívanie liekov. Vyskytli sa aj etické obavy v súvislosti s nadmerným klinickým používaním týchto liekov a ich marketingom zo strany výrobcov. Prebiehajú aj populárne kampane na dekriminalizáciu alebo legalizáciu niektorých rekreačných drog (napr. kanabisu).


Toto je váš mozog v oblasti vzdelávania o drogách

Muž zdvihne vajce a povie: “Toto je tvoj mozog.” Potom zoberie panvicu a povie: “Toto sú drogy.” Potom rozbije vajce a usmaží obsah , a hovorí: “Toto je tvoj mozog na drogách.” Nakoniec sa opýta: “Nejaké otázky?” Táto nezabudnuteľná reklama proti užívaniu drog slúžila v 80. rokoch ako „osveta o drogách“.

Bohužiaľ, dnešná drogová výchova nie je oveľa lepšia. Jedna z najobľúbenejších reklám na užívanie drog je sponzorovaná projektom Montana Meth Project. Vo všeobecnosti tieto reklamy zobrazujú v strašných detailoch mladého človeka, ktorý po prvý raz užije metamfetamín a potom sa zapojí do nejakého nepredstaviteľného činu, ako je prostitúcia alebo napádanie cudzích ľudí za peniaze na kúpu drogy. Na konci reklamy je na obrazovke vytlačené „Meth, ani raz“.

Zatiaľ čo cieľ zníženia užívania drog je chvályhodný, ukázalo sa, že tieto typy mediálnych kampaní nemajú žiadny vplyv na užívanie alebo zneužívanie drog (Anderson, 2010). Okrem toho nešíria žiadne skutočné fakty o účinkoch drog, ale zachádzajú veľmi ďaleko udržiavať falošné domnienky o užívaní nelegálnych drog a ich účinkoch. Pretrvávajúce mylné predstavy o cracku a metamfetamíne spočívajú v tom, že drogy majú jedinečnú náchylnosť vytvárať nebezpečné účinky. V 80. rokoch (a dokonca aj teraz) bol napríklad crack kokaín vykresľovaný ako vyvolávajúci nepredvídateľné a smrteľné účinky. A dnes sa hovorí, že metamfetamín spôsobuje neurotoxicitu a rozsiahle kognitívne poruchy.

Za posledných 15 rokov som ľuďom dal tisíce dávok drog, ako napríklad crack a koksametetam. Robím to s informovaným súhlasom účastníka výskumu ako súčasť môjho výskumu, aby som pochopil, ako drogy ovplyvňujú mozog, správanie a fyziológiu. Na základe mojich štúdií a údajov od iných výskumníkov sú účinky cracku a práškového kokaínu totožné a sú tiež predvídateľné. So zvyšovaním dávky sa zvyšujú aj účinky. Aj metamfetamín má predvídateľné účinky. Účinky metamfetamínu sú v skutočnosti rovnaké ako účinky metamfetamínu d-amfetamín-hlavná zlúčenina v populárnom liečebnom lieku na liečbu hyperaktívnej poruchy s poruchou pozornosti (ADHD), Adderall (Kirkpatrick et al., 2012). Názor, že užívatelia metamfetamínu majú mozgové deficity, ktoré vedú ku kognitívnym poruchám, nie je podporený dôkazmi z výskumu (Hart et al., 2012). Pointa je, že mnohé z okamžitých a dlhodobých škodlivých účinkov spôsobených užívaním metamfetamínu boli značne zveličené, rovnako ako nebezpečenstvo cracku bolo zveličené takmer pred tromi desaťročiami (Hart, 2013).

V dôsledku toho tvrdím, že preháňanie škodlivých účinkov, ktoré má crack a metamfetamín, pomohlo tvar politické prostredie, v ktorom existuje neodôvodnený a nereálny cieľ eliminovať užívanie určitých drog za každú cenu pre konkrétnych užívateľov, teda chudobných a menšín. Napríklad, napriek skutočnosti, že neexistovali prakticky žiadne dôkazy podporujúce tvrdenia, že crack má jedinečné deštruktívne účinky, koncom 80. rokov Kongres USA schválil dnes už neslávne známy zákon proti zneužívaniu drog, ktorý stanovil 100-krát prísnejšie tresty za crack ako za práškový kokaín. odsúdení. Ohromujúcich 85 percent odsúdených za cracky sú černosi, aj keď väčšina užívateľov tejto drogy sú belosi (USSC, 2007). Podobné rasové rozdiely boli hlásené pri zatýkaní marihuany (ACLU, 2013). A teraz, z veľkej časti kvôli selektívnemu zameraniu sa na čiernych mužov zo strany protidrogových agentúr, jeden z troch čiernych chlapcov narodených dnes strávi čas vo väzení, ak nezmeníme náš súčasný prístup (Bonczar, 2003).

  • Finančné agentúry by mohli pomôcť napraviť túto situáciu tým, že by požiadali o výskumné aplikácie, ktoré sa zameriavajú výslovne na rasu-napríklad sa pokúšajú pochopiť dlhodobé dôsledky zatýkania drog pre čiernych ľudí, najmä pokiaľ ide o narušenie ich životnej trajektórie.
  • Vedci, ktorí študujú zneužívané drogy, môžu prispieť rozšírením svojho záberu tak, aby skúmali a hlásili širší rozsah účinkov drog a nezameriavali sa výlučne na patológiu súvisiacu s drogami.
  • Politickí činitelia by mali zvážiť dekriminalizáciu drog, v ktorej predaj drog zostáva nezákonný, ale držanie drog nevedie k odsúdeniu za trestný čin - to je jedna vec, ktorá mnohým zabránila získať zamestnanie, bývanie, vládne výhody, liečenie atď. To je kľúčové, pretože každý V roku 2010 sa viac ako 80 percent zatknutí drog týka len jednoduchého prechovávania (FBI, 2010).

Nie som len vedec, ale som aj otcom troch čiernych synov. Uvedomujem si, že existuje vysoká pravdepodobnosť, že podobne ako ich bieli kolegovia a naši traja najnovší prezidenti môžu jedného dňa experimentovať s drogami. S vedomím možných dôsledkov ich zatknutia si nemôžem dovoliť mlčať.

Dr. Hart nedávno vystúpil s prezentáciou na APA v rámci série seminárov o zdravotných rozdieloch s názvom: Spochybňovanie predpokladov o zneužívaní drog. Môžete si ho pozrieť nižšie:

Dr. Carl Hart je docentom na katedrách psychológie a psychiatrie na Kolumbijskej univerzite. Je tiež vedeckým pracovníkom v oddelení zneužívania návykových látok v New York State Psychiatric Institute. Hlavným zameraním výskumu Dr. Harta je pochopenie komplexných interakcií medzi zneužívanými drogami a neurobiológiou a environmentálnymi faktormi, ktoré sprostredkúvajú ľudské správanie a fyziológiu. Hart je členom Národnej poradnej rady pre zneužívanie drog a je členom správnej rady Kolégia pre problémy drogovej závislosti a Aliancie protidrogovej politiky. Jeho najnovšia kniha, Vysoká cena je zložitým príbehom o vedeckých úspechoch, ktorý čelí obrovským presnostiam, a zároveň zdôrazňuje, že protidrogová politika USA je založená na mnohých falošných predpokladoch a presadzovanie takýchto politík je rasovo zaujaté.

Americká únia občianskych slobôd (ACLU) (2013). Čiernobiela vojna proti marihuane. New York, NY: Autor. Prevzaté z: https://www.aclu.org/criminal-law-reform/war-marijuana-black-and-white-report

Anderson, D. M. (2010). Záleží na informáciách? Vplyv projektu Meth Project na užívanie pervitínu medzi mládežou. Journal of Health Economics, 29, 732-42.

Bonczar, T.P., (2003). Prevalencia uväznenia v populácii USA, 1974-2001. Ministerstvo spravodlivosti USA, Osobitná správa štatistických údajov Bureau of Justice, NCJ 197976. Prevzaté z: www.policyalmanac.org/crime/archive/prisoners_in_US_pop.pdf.

Hart, C. L., Marvin, C. B., Silver, R., Smith, E. E. (2012). Je narušené kognitívne fungovanie u užívateľov metamfetamínu? Kritická recenzia. Neuropsychofarmakológia, 37, 586-608.

Hart, C. L. (2013) Vysoká cena: Cesta sebaobjavovania neurovedcov, ktorá spochybňuje všetko, čo viete o drogách a spoločnosti. Harper-Collins: New York.

Kirkpatrick, M. G., Gunderson, E. W., Johanson, C. E., Levin, F. R., Foltin, R. W., Hart, C. L. (2012) Porovnanie intranazálneho metamfetamínu a d-samopodávanie amfetamínu ľuďmi. závislosť, 107, 783-91.


Obsah

Termín empatogén, čo znamená „vytváranie stavu empatie“, bol vytvorený v rokoch 1983–84 nezávisle Ralphom Metznerom a Davidom E. Nicholsom ako termín na označenie terapeutickej triedy liekov, ktorá zahŕňa príbuzných MDMA a fenetylamínu. [3] Nichols neskôr odmietol túto pôvodnú terminológiu a namiesto toho prijal tento termín entaktogén, čo znamená „dotýkať sa vo vnútri“, na označenie tejto triedy drog, pričom sa vyjadruje obava z možnosti nesprávneho spojenia termínu empatogén s negatívnymi konotáciami súvisiacimi s gréckym koreňom πάθος páthos ("trpiaca vášeň"). [4] Okrem toho sa Nichols chcel vyhnúť akejkoľvek asociácii s pojmom patogenéza. [5] Nichols si tiež myslel, že pôvodný termín bol obmedzujúci a nezahŕňal iné terapeutické použitia liekov, ktoré presahujú rámec navodzovania pocitov empatie. [6] Hybridné slovo entaktogén pochádza z koreňov en (grécky: v rámci ), taktus (latinka: dotýkať sa) a -gen (grécky: vyrábať). [4] Ani jeden z týchto pojmov nie je dominantný v používaní a napriek ich rozdielnej konotácii sú v podstate vzájomne zameniteľné, keďže označujú presne tie isté chemikálie.

Oba termíny prijaté a používané pri pomenovaní triedy terapeutických liečiv pre MDMA a príbuzné zlúčeniny boli zvolené so zámerom poskytnúť určitý odraz uvedených psychologických účinkov spojených s drogami pri klasifikácii a odlíšení týchto zlúčenín od klasických psychedelických drog, ako sú LSD, meskalín. a psilocybín a hlavné stimulanty, ako je metamfetamín a amfetamín. [6] Chemicky je MDMA klasifikovaný ako substituovaný amfetamín (ktorý zahŕňa stimulanty ako dextroamfetamín a psychedeliká ako 2,5-dimetoxy-4-metylamfetamín), vďaka čomu je MDMA substituovaný fenetylamín (ktorý zahŕňa ďalšie stimulanty ako metylfenidát a iné psychedeliká ako meskalín ) podľa definície amfetamínu. Hoci sú psychologické účinky MDMA chemicky spojené s psychedelikami aj stimulantmi, uvádza sa, že poskytujú zjavné a nápadné aspekty osobnej príbuznosti, pocitov prepojenosti, spojenia s ostatnými a schopnosti cítiť to, čo cítia ostatní – skrátka empatická rezonancia je konzistentná. vyvolal. [7] Zatiaľ čo psychedeliká ako LSD môžu niekedy vyvolať účinky empatickej rezonancie, tieto účinky majú tendenciu byť chvíľkové a pravdepodobne prejdú na ceste do inej dimenzie alebo záujmu. Na rozdiel od toho, hlavnou charakteristikou, ktorá odlišuje MDMA od zážitkov typu LSD, je konzistentnosť účinkov emocionálneho spojenia, príbuznosti, emocionálnej otvorenosti – skrátka empatie a sympatie. [6]

Nižšie uvedené chemikálie majú rôzny stupeň entaktogénnych účinkov, niektoré z nich vyvolávajú ďalšie účinky, vrátane serenických účinkov, stimulačných účinkov, antidepresívnych účinkov, anxiolytických účinkov a psychedelických účinkov. [5]

Fenetylamíny Edit

Substituované amfetamíny Edit

Cathinones Upraviť

Tryptamíny Upraviť

Aminoindány Edit

Psychiatri začali používať empatogény ako nástroje psychoterapie v 70. rokoch minulého storočia napriek nedostatku klinických štúdií. [8] V posledných rokoch vedecká obec prehodnocuje možné terapeutické využitie empatogénov. Terapeutické modely využívajúce MDMA boli študované kvôli jeho empatogénnym vlastnostiam. [9] Tento typ terapie by bol použiteľný na liečbu pacienta, ktorý prežíval psychickú traumu, ako je PTSD. Traumatické spomienky môžu byť spojené so strachom u pacientov, čo sťažuje zapojenie sa do týchto spomienok. Podávanie empatogénu, akým je MDMA, umožňuje pacientovi odpojiť sa od strachu spojeného s traumatickými spomienkami a zapojiť sa do terapie. [9] MDMA pôsobí tak, že sa zameriava na stresovú reakciu tela, aby vyvolal tento terapeutický účinok. Okrem zníženia úzkosti a podmienenej reakcie na strach, MDMA tiež znižuje vyhýbanie sa pocitom. [9] Pacienti sú potom schopní dôverovať sebe a svojmu terapeutovi a zapojiť sa do traumatických spomienok pod vplyvom MDMA.

Hoci terapeutické účinky empatogénov môžu byť sľubné, lieky ako MDMA majú potenciál pre negatívne účinky, ktoré sú v terapeutickom prostredí kontraproduktívne. MDMA môže napríklad zhoršiť negatívne poznanie. To znamená, že pozitívna skúsenosť nie je zárukou a môže závisieť od aspektov, ako je prostredie a očakávania pacienta. [10] Okrem toho neexistuje jasný model psychofarmakologických prostriedkov pre pozitívnu alebo negatívnu skúsenosť. [10] Existuje tiež potenciálna obava z neurotoxických účinkov MDMA na hustotu vlákien serotonínových neurónov v neokortexe. Vysoké dávky MDMA môžu spôsobiť potenciálne vyčerpanie serotonergných axónov. Rovnaké účinky však nemusia byť spôsobené nižšími dávkami MDMA potrebnými na liečbu. [11]


Toto je váš mozog v oblasti vzdelávania o drogách

Muž zdvihne vajce a povie: “Toto je tvoj mozog.” Potom zoberie panvicu a povie: “Toto sú drogy.” Potom rozbije vajce a usmaží obsah , a hovorí: “Toto je tvoj mozog na drogách.” Nakoniec sa opýta: “Nejaké otázky?” Táto nezabudnuteľná reklama proti užívaniu drog slúžila v 80. rokoch ako „osveta o drogách“.

Bohužiaľ, dnešná drogová výchova nie je oveľa lepšia. Jedna z najobľúbenejších reklám na užívanie drog je sponzorovaná projektom Montana Meth Project. Vo všeobecnosti tieto reklamy zobrazujú v strašných detailoch mladého človeka, ktorý po prvý raz užije metamfetamín a potom sa zapojí do nejakého nepredstaviteľného činu, ako je prostitúcia alebo napádanie cudzích ľudí za peniaze na kúpu drogy. Na konci reklamy je na obrazovke vytlačené „Meth, ani raz“.

Zatiaľ čo cieľ zníženia užívania drog je chvályhodný, ukázalo sa, že tieto typy mediálnych kampaní nemajú žiadny vplyv na užívanie alebo zneužívanie drog (Anderson, 2010). Okrem toho nešíria žiadne skutočné fakty o účinkoch drog, ale zachádzajú veľmi ďaleko udržiavať falošné domnienky o užívaní nelegálnych drog a ich účinkoch. Pretrvávajúce mylné predstavy o cracku a metamfetamíne spočívajú v tom, že drogy majú jedinečnú náchylnosť vytvárať nebezpečné účinky. V 80. rokoch (a dokonca aj teraz) bol napríklad crack kokaín vykresľovaný ako vyvolávajúci nepredvídateľné a smrteľné účinky. A dnes sa hovorí, že metamfetamín spôsobuje neurotoxicitu a rozsiahle kognitívne poruchy.

Za posledných 15 rokov som ľuďom dal tisíce dávok drog, ako napríklad crack a koksametetam. Robím to s informovaným súhlasom účastníka výskumu ako súčasť môjho výskumu, aby som pochopil, ako drogy ovplyvňujú mozog, správanie a fyziológiu. Na základe mojich štúdií a údajov od iných výskumníkov sú účinky cracku a práškového kokaínu totožné a sú tiež predvídateľné. So zvyšovaním dávky sa zvyšujú aj účinky. Aj metamfetamín má predvídateľné účinky. Účinky metamfetamínu sú v skutočnosti rovnaké ako účinky metamfetamínu d-amfetamín-hlavná zlúčenina v populárnom liečebnom lieku na liečbu hyperaktívnej poruchy s poruchou pozornosti (ADHD), Adderall (Kirkpatrick et al., 2012). Názor, že užívatelia metamfetamínu majú mozgové deficity, ktoré vedú ku kognitívnym poruchám, nie je podporený dôkazmi z výskumu (Hart et al., 2012). Pointa je, že mnohé z okamžitých a dlhodobých škodlivých účinkov spôsobených užívaním metamfetamínu boli značne zveličené, rovnako ako nebezpečenstvo cracku bolo zveličené takmer pred tromi desaťročiami (Hart, 2013).

V dôsledku toho tvrdím, že preháňanie škodlivých účinkov, ktoré má crack a metamfetamín, pomohlo tvar politické prostredie, v ktorom existuje neodôvodnený a nereálny cieľ eliminovať užívanie určitých drog za každú cenu pre konkrétnych užívateľov, teda chudobných a menšín. Napríklad, napriek skutočnosti, že neexistovali prakticky žiadne dôkazy podporujúce tvrdenia, že crack má jedinečné deštruktívne účinky, koncom 80. rokov Kongres USA schválil dnes už neslávne známy zákon proti zneužívaniu drog, ktorý stanovil 100-krát prísnejšie tresty za crack ako za práškový kokaín. odsúdení. Ohromujúcich 85 percent odsúdených za cracky sú černosi, aj keď väčšina užívateľov tejto drogy sú belosi (USSC, 2007). Podobné rasové rozdiely boli hlásené pri zatýkaní marihuany (ACLU, 2013). A teraz, z veľkej časti kvôli selektívnemu zameraniu sa na čiernych mužov zo strany protidrogových agentúr, jeden z troch čiernych chlapcov narodených dnes strávi čas vo väzení, ak nezmeníme náš súčasný prístup (Bonczar, 2003).

  • Finančné agentúry by mohli pomôcť napraviť túto situáciu tým, že by požiadali o výskumné aplikácie, ktoré sa zameriavajú výslovne na rasu-napríklad sa pokúšajú pochopiť dlhodobé dôsledky zatýkania drog pre čiernych ľudí, najmä pokiaľ ide o narušenie ich životnej trajektórie.
  • Vedci, ktorí študujú zneužívané drogy, môžu prispieť rozšírením svojho záberu tak, aby skúmali a hlásili širší rozsah účinkov drog a nezameriavali sa výlučne na patológiu súvisiacu s drogami.
  • Politickí činitelia by mali zvážiť dekriminalizáciu drog, v ktorej predaj drog zostáva nezákonný, ale držanie drog nevedie k odsúdeniu za trestný čin - to je jedna vec, ktorá mnohým zabránila získať zamestnanie, bývanie, vládne výhody, liečenie atď. To je kľúčové, pretože každý V roku 2010 sa viac ako 80 percent zatknutí drog týka len jednoduchého prechovávania (FBI, 2010).

Nie som len vedec, ale som aj otcom troch čiernych synov. Uvedomujem si, že existuje vysoká pravdepodobnosť, že podobne ako ich bieli kolegovia a naši traja najnovší prezidenti môžu jedného dňa experimentovať s drogami. S vedomím možných dôsledkov ich zatknutia si nemôžem dovoliť mlčať.

Dr. Hart nedávno vystúpil s prezentáciou na APA v rámci série seminárov o zdravotných rozdieloch s názvom: Spochybňovanie predpokladov o zneužívaní drog. Môžete si ho pozrieť nižšie:

Dr. Carl Hart je docentom na katedrách psychológie a psychiatrie na Kolumbijskej univerzite. Je tiež vedeckým pracovníkom v oddelení zneužívania návykových látok v New York State Psychiatric Institute. Hlavným zameraním výskumu Dr. Harta je pochopenie komplexných interakcií medzi zneužívanými drogami a neurobiológiou a environmentálnymi faktormi, ktoré sprostredkúvajú ľudské správanie a fyziológiu. Hart je členom Národnej poradnej rady pre zneužívanie drog a je členom správnej rady Kolégia pre problémy drogovej závislosti a Aliancie protidrogovej politiky. Jeho najnovšia kniha, Vysoká cena je zložitým príbehom o vedeckých úspechoch, ktorý čelí obrovským presnostiam, a zároveň zdôrazňuje, že protidrogová politika USA je založená na mnohých falošných predpokladoch a presadzovanie takýchto politík je rasovo zaujaté.

Americká únia občianskych slobôd (ACLU) (2013). Čiernobiela vojna proti marihuane. New York, NY: Autor. Prevzaté z: https://www.aclu.org/criminal-law-reform/war-marijuana-black-and-white-report

Anderson, D. M. (2010). Záleží na informáciách? Vplyv projektu Meth Project na užívanie pervitínu medzi mládežou. Journal of Health Economics, 29, 732-42.

Bonczar, T.P., (2003). Prevalencia uväznenia v populácii USA, 1974-2001. Ministerstvo spravodlivosti USA, Osobitná správa štatistických údajov Bureau of Justice, NCJ 197976. Prevzaté z: www.policyalmanac.org/crime/archive/prisoners_in_US_pop.pdf.

Hart, C. L., Marvin, C. B., Silver, R., Smith, E. E. (2012). Je narušené kognitívne fungovanie u užívateľov metamfetamínu? Kritická recenzia. Neuropsychofarmakológia, 37, 586-608.

Hart, C. L. (2013) Vysoká cena: Cesta sebaobjavovania neurovedcov, ktorá spochybňuje všetko, čo viete o drogách a spoločnosti. Harper-Collins: New York.

Kirkpatrick, M. G., Gunderson, E. W., Johanson, C. E., Levin, F. R., Foltin, R. W., Hart, C. L. (2012) Porovnanie intranazálneho metamfetamínu a d-samopodávanie amfetamínu ľuďmi. závislosť, 107, 783-91.


Aké sú účinky LSD (kyseliny)?

To predpokladá čistú kyselinu, teda 100% LSD.

Acid má pocit, akoby ste „prvýkrát videli svet“, s povzbudivými a hlbokými zdanlivými myšlienkami a akýmsi snovým pocitom. 12 Halucinácie tiež existujú, aj keď by bolo presnejšie považovať ich za vizuálne skreslenia - tj keď vidíte ďalšie vzory v tráve, fotografia vodopádu môže vyzerať, akoby sa voda hýbala, aj keď sa v skutočnosti nehýbe - ale nemyslite si to ako uvidíte zelených škriatok, ktorí sa s vami budú rozprávať.

Pozrite si niekoľko prvých obrázkov na tejto stránke pre presné zobrazenie vizuálnych efektov nízkej až strednej dávky kyseliny.

Prečítajte si viac o účinkoch LSD tu.

Ako dlho trvá LSD?

8-13 hodín, 13, aj keď je rozumné si to naplánovať

Počas a po použití

Vedľajšie účinky počas používania

Možné vedľajšie účinky počas užívania zahŕňajú: úzkosť, paranoidné myslenie, nepohodlie, dočasné mierne zvýšenie krvného tlaku. 14

Vedľajšie účinky po použití

&ldquoCohen (1960) uviedol, že len jeden prípad psychotickej reakcie trvajúcej viac ako 48 hodín sa vyskytol u 1200 experimentálnych (nepacientských) účastníkov výskumu (miera 0,8 na 1000). Je pozoruhodné, že jednotlivec bol identickým dvojčaťom schizofrenického pacienta, a preto by bol podľa navrhovaných usmernení vylúčený.&rdquo 5

Ak máte blízkych schizofrenických príbuzných, nemali by ste užívať LSD. Toto bude podrobnejšie prediskutované v nižšie uvedenej časti o bezpečnosti.

Nežiaduce účinky počas používania

Možné žiaduce účinky pri používaní: radosť/intenzívne šťastie a pokoj/harmónia. 14

Žiaduce dlhodobé výhody

Používatelia, ktorí dodržiavali špecifický protokol výletu so sprievodcom, zažili množstvo výhod vrátane zvýšeného cieľa, viac energie pre prácu, viac iniciatívy, vykonania viac práce, zvýšeného sebavedomia, spokojnosti v manželstve a viac priateľov v práci aj mimo nej. 15 16

&ldquoZlé&rdquo výlety

Aká je pravdepodobnosť zlého výletu na LSD?

To do značnej miery závisí od dávky, vášho stavu mysle, ktorý idete na výlet, a od prostredia, kde beriete LSD.

Zo štúdie psilocybínových húb môžeme približovať:

    Pri dávke 200 mikrogramov LSD 17 v terapeutickom klinickom prostredí by sme mohli očakávať, že 86% ľudí bude pociťovať extrémny strach, 18 pri úprave upravenej na LSD (predĺženie času na zohľadnenie dlhšej cesty s LSD vs psilocybínom) v priemere okolo

22 minút silnej úzkosti 19 a môžeme očakávať okolo

4 minúty silnej úzkosti 19, a mohli by sme očakávať, že okolo

2 minúty silnej úzkosti 19 a môžeme očakávať okolo

Zlé výlety môžu zvýšiť dlhodobú pohodu, preto ich nazývajte „náročné výlety“

Náročné alebo "zlé" kyslé výlety môžu byť najvýhodnejšie, ak sú krátke, ale náročné. 8

&ldquoViacnásobná regresná analýza ukázala, že stupeň obtiažnosti bol pozitívne spojený a trvanie bolo negatívne spojené s trvalým nárastom blahobytu.&rdquo 8

Máte momentálne zlý výlet?

Zdravotné benefity

&ldquoNapríklad nedávna metaanalýza šiestich randomizovaných klinických štúdií liečby alkoholizmu vykonaných v rokoch 1966–1970 zistila, že jedna dávka LSD [kyselina] znížila pravdepodobnosť zneužitia alkoholu takmer dvojnásobne v porovnaní s porovnávacími podmienkami (Krebs a Johansen, 2012). 9 20

Existuje menej medicínskeho výskumu LSD (kyselina) v porovnaní s psilocybínom (hromy), pretože psilocybín je menej stigmatizovaný a psilocybín má tiež kratšie trvanie, čo je pre výskumníkov jednoduchšie, pretože s psilocybínom môžu stráviť s účastníkom viac ako 8 hodín namiesto musieť minúť

16 hodín s účastníkom.

Výskumníci sa tiež zaujímajú o štúdium mikrodávkovania LSD, ktoré zahŕňa príjem približne 10 mikrogramov LSD, často s cieľom zvýšiť náladu alebo zvýšiť produktivitu / vstúpiť do stavu prietoku. Viac nájdete v tomto článku.

S psilocybínom (podobné výsledky by sme očakávali pre LSD) pre emocionálny stres súvisiaci s rakovinou, 83 percent uviedlo, že [psilocybín + psychoterapia] mierne alebo veľmi zvyšuje ich pohodu alebo životnú spokojnosť a 89 percent uviedlo, že to vedie k miernemu, silnému alebo extrémnemu zlepšeniu ich správania. Z celkového počtu 90 sedení uskutočnených počas štúdie nebolo žiadne hodnotené ako so zníženou pohodou alebo životnou spokojnosťou.&rdquo 11

Pozrite si toto video, toto video alebo toto video, aby ste získali zmysel pre terapeutické využitie LSD – tieto videá používajú psilocybín, ale mali by byť užitočné aj pre každého, kto hodnotí LSD.

Psychedelické ústupy

Aj keď nejde o LSD, magické huby sú svojimi účinkami a terapeutickým potenciálom slušne podobné LSD.

Rozumieme, že magické hľuzovky sú v Holandsku legálne a na Jamajke sú magické huby buď úplne legálne, alebo sa zdá, že sa zákony, ktoré sa nevyžadujú, presadzujú.


"Najbezpečnejšie" RC'?

Ktoré považujete za najbezpečnejšie alebo RC s najmenšími vedľajšími účinkami?

Samozrejme, hľadajte a čítajte o konkrétnych chemických látkach, ktoré plánujete skúmať, ale v podstate stačí dodržiavať pravidlá bežných tried drog, aby ste získali predstavu, s výnimkou extrémnej odľahlosti (na ktorú komunita kolektívne varuje pred vecami ako hexen's extrémne diabolstvo).

Tryptamíny/Lysergamidy: Fyzicky najbezpečnejšie. Psychologicky možno najrizikovejšie (aj najobohacujúcejšie podľa názoru mnohých výskumníkov).

Benzodiazepény: Fyzicky, väčšinou neškodné, pokiaľ sa nezmiešate s inými spúšťačmi alebo si na seba necháte zvyknúť, potom sú výbery potenciálne smrteľné. Psychologicky to môže spôsobiť medzery v pamäti, opätovnú úzkosť a niektorí ľudia majú paradoxnú reakciu, ktorá ich robí nahnevanými a agresívnymi.

Amfetamíny: Fyzicky poškodia váš kardiovaskulárny systém a budú do určitej miery neurotoxické, v závislosti od dávky a dĺžky užívania. Z psychologického hľadiska je to pravdepodobne bezpečné, kým nebudete flámovať dostatočne dlho na to, aby ste sa dostali do psychózy vyvolanej nedostatkom spánku.

Väčšinou sa jednoducho nedotýkajte RC opioidov alebo RC kanabinoidov. Opiáty sú príliš kurevsky silné a z akéhokoľvek dôvodu majú -noidy sto strašných vedľajších účinkov, ktoré by ste od prírodných kanabinoidov v burine nikdy nedostali.

Ako sú psychedeliká psychologicky super rizikové?

Ďakujem, že si to pre mňa rozobral! Bol som len zvedavý, pretože tu často číham, človeče. Vážim si to, nemyslel som si, že dostanem veľa odpovedí :)!

A predsa v správnych dávkach by analógy fentanylu mali byť veľmi bezpečné, okrem celej závislosti (a technicky je to bezpečné aj od náhleho vysadenia, zatiaľ čo extrémne nepríjemné nie je smrteľné), rovnako ako väčšina opisov. O-dmt by malo byť tiež. U-47700 a jeho príbuzní sú diskutabilné, pretože ich štruktúra je príliš odlišná od čohokoľvek s dlhou históriou používania ľuďmi. A MT-45 je toxický.

Aká je vaša definícia bezpečného?

Ak to myslíte dobre študované o účinkoch na ľudí, potom v súčasnosti existuje iba jedna taká chemická látka, a tou je Etizolam.

Už nejaký čas bol schválený Japonskom a niekoľkými ďalšími krajinami ako legitímny liek. Veril by som predpisom Japonska a#x27s.

Tvoja otázka je naozaj nejasná.

Etizolam je mozno dobre prestudovany, ale urcite by som ho nenazval bezpecnym. Budem ignorovať dohady o definícii bezpečného a budem sa riadiť tým, čo by človek intuitívne považoval za bezpečné. Považujem závislosť za hrozbu hodnú toho, aby sa droga považovala za rizikovejšiu, a z tohto dôvodu nie je Etizolam na zozname bezpečných RC iba z dôvodu, že je benzo. A môžete sa ním predávkovať, čo presne nie je problém, ale zdá sa, že to bráni tomu, aby to bolo najbezpečnejšie, keď existujú lieky, u ktorých sa dá rozumne očakávať, že budú mať smrteľné dávky ďaleko presahujúce tie, ku ktorým by mal ktokoľvek prístup. , možno nad rámec toho, čo bolo syntetizované. Ak je to vôbec možné.

Chemikálie, o ktorých tam hovorím, sú lysergamidy, ktoré sú podľa všetkých indícií rovnako bezpečné ako LSD. To znamená, že pre všetky úmysly a zámerne úplne bezpečné. Žiadna neurotoxicita, žiadna možnosť smrteľného predávkovania a žiadna závislosť.

Predpokladám, že to, čo sa dá brať pravidelne a možno aj rec. ktorá by nemala vážne nepriaznivé účinky.

Lysergamidy, 1p-LSD, ETH-LAD, AL-LAD atď. Ich účinky sú tak blízke LSD, že je takmer istota, že budú rovnako bezpečné ako LSD, to znamená, že úplne a úplne bezpečné. Nemôže sa predávkovať (smrteľne), nemá neurotoxicitu a už vôbec nie je návykový. 1P je najbližšie k LSD, takže je to najistejšia stávka, pokiaľ ide o bezpečnosť, ale ja by som extrémne prekvapený, ak sa ukázalo, že niektorý z nich má výraznú toxicitu.

Tryptamíny sa približujú, s výnimkou alfa-substituovaných tryptamínov, ako sú AMT a AET, a ich náprotivky 5-MeO a 4-HO. Všetky ostatné tryptamíny sú veľmi bezpečné vo všetkých dávkach, ktoré ste predtým vyskúšali. Nie som si vedomý žiadnych úmrtí z predávkovania tryptamínmi, ale niektoré z nich sú určite bezpečnejšie ako iné. DPT má také hrozné telesné zaťaženie, že hádam, že je pravdepodobné, že pri extrémne vysokých dávkach bude nebezpečné. Nemyslím si však, že AKÉKOĽVEK z nich bude pravdepodobne nebezpečné, s výnimkou dávok oveľa vyšších, než ktoré ktokoľvek pravdepodobne užije, aj keď náhodou. Pokiaľ ide o bezpečnosť, 5-MeOs pôsobia na tele oveľa drsnejšie a tvrdšie ako ostatné, takže som sa stavil na to, že budú pri predávkovaní nebezpečnejšie. Zistil som, že 4-HO majú tendenciu mať menšiu telesnú záťaž ako všeobecné pravidlo, ale na rozdiel od 5-MeO (ktoré sú dosť univerzálne ťažšie na telo), existujú výnimky s 4-HO. Napríklad som zistil, že psilocín vyvoláva nevoľnosť oveľa ľahšie ako samotný DMT (nie že by tieto dva boli RC, ale sú to tryptamíny).


Poškodenie spôsobené neurotoxicitou MDMA a ako sa fyzicky prejavuje

MDMA je známy neurotoxín a preto sa nám odporúča dodržiavať pravidlo 3 mesiacov.

V tejto téme som sa dostatočne vzdelával a som si dobre vedomý zmätku, ktorý môže zneužívanie mdma spôsobiť v systéme. ale povedzme, že niekto zneužíval mdma denne po dobu jedného mesiaca, podľa štúdií mohla táto osoba spôsobiť nezvratné poškodenie ich serotonínových receptorov, konkrétnejšie. Len málo štúdií tvrdí, že toto poškodenie je nezvratné, ale o tom možno polemizovať kvôli nedostatku štúdií na ľudských pokusných subjektoch. A nedávny pokrok v neurochémii dokázal, že neurogenéza je možná za správnych podmienok, hoci to môže trvať dlho

Chcel by som pochopiť, ako by sa to fyzicky prejavilo a spôsobilo problémy osobe, ktorá zneužila mdma. V čom by bol ich život iný? Aká funkcia mozgu môže byť znížená atď. Aké sú dôsledky poškodenia vašich serotonínových receptorov?

Poznám niektorých chlapov, ktorí zneužívali mdma denne, niektorí už niekoľko mesiacov. Zjavne to mohlo spôsobiť nejaké škody, ale keď sa s týmito ľuďmi porozprávate po tom, čo sa na chvíľu zdržali, zdá sa, že vedú normálny rozhovor, smejú sa, plačú atď. ako to robí normálny človek. tak potom, aké sú fyzické prejavy tohto poškodenia. Niektoré veci, ktoré mi napadajú, sú strata pamäti/zlá pamäť, úzkosť atď., ale rád by som s istotou vedel, čo by zneužívanie mdma spôsobilo násilníkovi.

Keď som bol mladší, bol som retardovaný a robil som mdma každý deň celý týždeň, zatiaľ čo som si nevšimol nič iné po tom, čo som viac ako rok abstinoval od mdma, neviem povedať, akú škodu by som mohol spôsobiť, keby urobil som. Stále sa cítim rovnako, nemôžem si všimnúť žiadne trvalé poškodenie, ktoré by som mohol spôsobiť. aj keď občas mám záchvaty paniky, slabú pamäť, ktorú okamžite obviním zo zneužívania mdma, ale tiež vidím, že moji priatelia, ktorí sa nikdy nedotkli drog, čelia podobným problémom.

Jedna vec, ktorú som si určite všimol, je slabá pamäť a učenie sa vecí mi neutkvelo v pamäti ako predtým. Môžem sa učiť veci s rovnakou ľahkosťou ako predtým, akurát po niekoľkých týždňoch úplne zabudnem, čo som sa naučil a musím sa to prakticky znovu naučiť. Neviem, ci to mam vinit na mdma.

Ak môžem získať podrobné vysvetlenie k tejto téme, určite by mi to uľahčilo myseľ, takže nemôžem prestať obviňovať nič zlé zo mňa v čase, keď som dávno zneužíval mdma.


Obsah

Včasná psychofarmakológia Edit

V oblasti psychofarmakológie sa dnes často neuvádzajú ani nezahŕňajú psychoaktívne látky, ktoré nie sú identifikované ako užitočné v moderných prostrediach alebo odkazoch na duševné zdravie. Tieto látky sú prirodzene sa vyskytujúce, no napriek tomu psychoaktívne, a sú to zlúčeniny identifikované prostredníctvom práce etnobotanikov a etnomykológov (a iných, ktorí študujú prirodzené používanie prirodzene sa vyskytujúcich psychoaktívnych drog). Napriek tomu, že tieto látky v histórii používali rôzne kultúry a majú hlboký vplyv na mentalitu a mozgové funkcie, nie vždy dosiahli stupeň podrobného hodnotenia, aké majú laboratórne vyrobené zlúčeniny. Napriek tomu niektoré, ako napríklad psilocybín a meskalín, poskytli základ pre štúdium zlúčenín, ktoré sa dnes používajú a skúmajú v tejto oblasti. Spoločnosti lovcov a zberačov mali tendenciu uprednostňovať halucinogény a dnes ich používanie možno stále pozorovať v mnohých prežívajúcich kmeňových kultúrach. Presná použitá droga závisí od toho, čo môže konkrétny ekosystém, v ktorom daný kmeň žije, podporovať a zvyčajne sa vyskytuje vo voľnej prírode. Takéto lieky zahŕňajú rôzne psychoaktívne huby obsahujúce psilocybín alebo muscimol a kaktusy obsahujúce meskalín a iné chemikálie, spolu s nespočetnými ďalšími rastlinami obsahujúcimi psychoaktívne chemikálie. Tieto spoločnosti vo všeobecnosti pripisujú takémuto užívaniu drog duchovný význam a často ho začleňujú do svojich náboženských praktík. S úsvitom neolitu a rozšírením poľnohospodárstva sa začali používať nové psychoaktívne látky ako prirodzený vedľajší produkt poľnohospodárstva. Medzi nimi bolo ópium, kanabis a alkohol získaný fermentáciou obilnín a ovocia. Väčšina spoločností začala vyvíjať bylinky, zoznamy bylín, ktoré boli dobré na liečbu rôznych fyzických a duševných chorôb. Napríklad ľubovník bodkovaný sa v niektorých častiach Európy tradične predpisoval na depresiu (okrem použitia ako čaj na všeobecné použitie) a čínska medicína vypracovala prepracované zoznamy bylín a prípravkov. Tieto a rôzne iné látky, ktoré pôsobia na mozog, sa dodnes používajú ako liečivá v mnohých kultúrach. [2]

Moderná psychofarmakológia Edit

Úsvit súčasnej psychofarmakológie znamenal začiatok používania psychiatrických liekov na liečbu psychických chorôb. Prinieslo to použitie opiátov a barbiturátov na zvládnutie akútnych problémov so správaním u pacientov. V počiatočných štádiách sa psychofarmakológia primárne používala na sedáciu. S 50-tymi rokmi prišlo etablovanie lítia na mániu, chlórpromazínu na psychózy a potom v rýchlom slede vývoj tricyklických antidepresív, inhibítorov monoaminooxidázy a benzodiazepínov, okrem iných antipsychotík a antidepresív. Charakteristickým znakom tejto éry je vývoj výskumných metód so zavedením placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií a vývoj metód na analýzu hladín v krvi s ohľadom na klinický výsledok a zvýšenú sofistikovanosť klinických štúdií. Začiatok šesťdesiatych rokov minulého storočia odhalil revolučný model Juliusa Axelroda opisujúci nervové signály a synaptický prenos, po ktorom nasledoval drastický nárast biochemického výskumu mozgu o účinkoch psychotropných látok na chémiu mozgu. [3] Po šesťdesiatych rokoch minulého storočia sa oblasť psychiatrie posunula, aby zahrnula indikácie a účinnosť farmakologickej liečby, a začala sa zameriavať na používanie a toxicitu týchto liekov. [4] [5] Sedemdesiate a osemdesiate roky sa niesli v znamení lepšieho pochopenia synaptických aspektov mechanizmov pôsobenia drog. Model má však aj svojich kritikov – najmä Joannu Moncrieff a Critical Psychiatry Network. [ potrebná citácia ]

Neurotransmitery Upraviť

Psychoaktívne drogy uplatňujú svoje senzorické a behaviorálne účinky takmer výlučne pôsobením na neurotransmitery a modifikáciou jedného alebo viacerých aspektov synaptického prenosu. Neurotransmitery možno považovať za chemikálie, prostredníctvom ktorých neuróny primárne komunikujú, psychoaktívne drogy ovplyvňujú myseľ zmenou tejto komunikácie. Lieky môžu pôsobiť tak, že 1) slúžia ako prekurzor pre neurotransmiter 2) inhibujú syntézu neurotransmiterov 3) bránia ukladaniu neurotransmiterov v presynaptickom vezikule 4) stimulujú alebo inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov 5) stimulujú alebo blokujú postsynaptické receptory 6) stimulujú autoreceptory, inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov 7) blokovanie autoreceptorov, zvýšenie uvoľňovania neurotransmiterov 8) inhibícia rozpadu neurotransmisií alebo 9) blokovanie spätného vychytávania neurotransmiterov presynaptickým neurónom. [1]

Hormóny Edit

Ďalšou centrálnou metódou, prostredníctvom ktorej drogy pôsobia, je ovplyvnenie komunikácie medzi bunkami prostredníctvom hormónov. Neurotransmitery môžu zvyčajne prejsť iba mikroskopickú vzdialenosť, než dosiahnu svoj cieľ na druhej strane synaptickej štrbiny, zatiaľ čo hormóny môžu cestovať na dlhé vzdialenosti pred dosiahnutím cieľových buniek kdekoľvek v tele. Endokrinný systém je teda kritickým zameraním psychofarmakológie, pretože 1) lieky môžu zmeniť sekréciu mnohých hormónov 2) hormóny môžu zmeniť behaviorálne reakcie na lieky 3) samotné hormóny majú niekedy psychoaktívne vlastnosti a 4) sekréciu niektorých hormónov, najmä tie, ktoré sú závislé od hypofýzy, je riadený neurotransmiterovými systémami v mozgu. [1]

Alkohol Edit

Alkohol je depresívny, jeho účinky sa môžu líšiť v závislosti od množstva dávky, frekvencie a chronicity. Ako člen skupiny sedatív a hypnotík sa pri najnižších dávkach jednotlivec cíti uvoľnene a menej úzkostne. V tichom prostredí sa môže používateľ cítiť ospalo, ale v prostrediach so zvýšenou senzorickou stimuláciou sa jednotlivci môžu cítiť bez zábran a istejšie. Vysoké dávky alkoholu rýchlo skonzumované môžu spôsobiť amnéziu na udalosti, ktoré sa vyskytujú počas intoxikácie. Medzi ďalšie účinky patrí znížená koordinácia, ktorá vedie k nezrozumiteľnej reči, zhoršeniu jemnej motoriky a oneskorenému reakčnému času. Účinky alkoholu na neurochémiu tela sa skúmajú ťažšie ako niektoré iné lieky. Chemická povaha látky totiž uľahčuje prenikanie do mozgu a ovplyvňuje aj fosfolipidovú dvojvrstvu neurónov. To umožňuje, aby mal alkohol rozsiahly vplyv na mnohé normálne bunkové funkcie a modifikuje pôsobenie niekoľkých neurotransmiterových systémov. Alkohol inhibuje neurotransmisiu glutamátu (hlavný excitačný neurotransmiter v nervovom systéme) znížením účinnosti na NMDA receptore, čo súvisí so stratou pamäti spojenou s intoxikáciou. Tiež moduluje funkciu GABA, hlavného inhibičného aminokyselinového neurotransmiteru. Posilňujúce vlastnosti alkoholu vedúce k opakovanému užívaniu – a tým aj mechanizmy odvykania od chronického užívania alkoholu – sú čiastočne spôsobené pôsobením látky na dopamínový systém. Je to tiež kvôli účinku alkoholu na opioidné systémy alebo endorfíny, ktoré majú účinky podobné opiátom, ako je modulácia bolesti, nálady, kŕmenie, posilnenie a reakcia na stres. [1]

Antidepresíva Edit

Antidepresíva znižujú symptómy porúch nálady predovšetkým reguláciou norepinefrínu a serotonínu (najmä 5-HT receptorov). Po chronickom používaní sa neuróny prispôsobia zmene v biochémii, čo vedie k zmene hustoty pre- a postsynaptických receptorov a funkcie druhého posla. [1]

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) sú najstaršou triedou antidepresív. Inhibujú monoaminooxidázu, enzým, ktorý metabolizuje monoamínové neurotransmitery v presynaptických zakončeniach, ktoré nie sú obsiahnuté v ochranných synaptických vezikulách. Inhibícia enzýmu zvyšuje množstvo neurotransmiteru dostupného na uvoľnenie. Zvyšuje norepinefrín, dopamín a 5-HT a tým zvyšuje pôsobenie prenášačov na ich receptoroch. MAOI boli trochu znevýhodnené kvôli ich povesti závažnejších vedľajších účinkov. [1]

Tricyklické antidepresíva (TCA) pôsobia prostredníctvom väzby na presynaptické transportné proteíny a blokujú spätné vychytávanie norepinefrínu alebo 5-HT do presynaptického terminálu, čím predlžujú trvanie vysielacieho účinku na synapsii.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) selektívne blokujú spätné vychytávanie serotonínu (5-HT) prostredníctvom ich inhibičných účinkov na transportér serotonínu závislý od sodíka/draslíka na ATP v presynaptických neurónoch. To zvyšuje dostupnosť 5-HT v synaptickej štrbine. [6] Hlavnými parametrami, ktoré treba zvážiť pri výbere antidepresíva, sú vedľajšie účinky a bezpečnosť. Väčšina SSRI je dostupná všeobecne a je relatívne lacná. Staršie antidepresíva, ako sú TCA a MAOI zvyčajne vyžadujú viac návštev a monitorovania, čo môže kompenzovať nízke náklady na lieky. SSRI sú relatívne bezpečné pri predávkovaní a pre väčšinu pacientov sú lepšie tolerované ako TCA a IMAO. [6]

Antipsychotiká Edit

Všetky osvedčené antipsychotiká sú postsynaptické blokátory dopamínových receptorov (antagonisty dopamínu). Aby bolo antipsychotikum účinné, vo všeobecnosti vyžaduje antagonizmus dopamínu 60 % – 80 % dopamínu D2 receptory. [6]

Prvá generácia (typických) antipsychotík: Tradičné neuroleptiká modifikujú niekoľko neurotransmiterových systémov, ale ich klinická účinnosť je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená ich schopnosťou antagonizovať prenos dopamínu kompetitívnym blokovaním receptorov alebo inhibíciou uvoľňovania dopamínu. Najzávažnejšími a najproblematickejšími vedľajšími účinkami týchto klasických antipsychotík sú pohybové poruchy, ktoré sa podobajú symptómom Parkinsonovej choroby, pretože neuroleptiká široko antagonizujú receptory dopamínu a tiež znižujú normálnu dopamínom sprostredkovanú inhibíciu cholinergných buniek v striate. [1]

Druhá generácia (atypických) antipsychotík: Koncept „atypickosti“ vychádza zo zistenia, že antipsychotiká druhej generácie (SGA) mali vyšší pomer serotonín/dopamín ako predchádzajúce lieky a mohli by byť spojené so zlepšenou účinnosťou (najmä pre negatívne symptómy psychózy) a znížené extrapyramídové vedľajšie účinky. Určitá časť účinnosti atypických antipsychotík môže byť spôsobená 5-HT2 antagonizmus alebo blokáda iných dopamínových receptorov. Prostriedky, ktoré čisto blokujú 5-HT2 alebo receptory dopamínu iné ako D2 často zlyhali ako účinné antipsychotiká. [6]

Benzodiazepíny Edit

Benzodiazepíny sa často používajú na zníženie symptómov úzkosti, svalového napätia, záchvatových porúch, nespavosti, symptómov abstinencie od alkoholu a symptómov panického záchvatu. Ich pôsobenie je primárne na špecifických benzodiazepínových miestach na GABAA receptor. Predpokladá sa, že tento receptorový komplex sprostredkuje anxiolytické, sedatívne a antikonvulzívne účinky benzodiazepínov. [6] Užívanie benzodiazepínov so sebou nesie riziko tolerancie (vyžaduje zvýšené dávkovanie), závislosti a zneužívania. Dlhodobé užívanie týchto liekov môže viesť k abstinenčným príznakom pri náhlom prerušení. [7]

Halucinogény Upraviť

Halucinogény spôsobujú percepčné a kognitívne skreslenia bez delíria. Stav intoxikácie sa často nazýva „výlet“. Nástup je prvé štádium po tom, čo jednotlivec požije (LSD, psilocybín alebo meskalín) alebo vyfajčí (dimetyltryptamín) látku. Táto fáza môže pozostávať z vizuálnych efektov so zintenzívnením farieb a výskytom geometrických vzorov, ktoré možno vidieť so zatvorenými očami. Nasleduje fáza plató, kedy sa subjektívne vnímanie času začína spomaľovať a vizuálne efekty naberajú na intenzite. Používateľ môže zažiť synestéziu, prekríženie vnemov (napríklad môže „vidieť“ zvuky a „počuť“ farby). Okrem zmyslovo-percepčných účinkov môžu halucinogénne látky vyvolávať pocity depersonalizácie, emočné posuny do euforického alebo úzkostného/bojácneho stavu a narušenie logického myslenia. Halucinogény sú chemicky klasifikované buď ako indolamíny (konkrétne tryptamíny), ktoré majú spoločnú štruktúru so serotonínom, alebo ako fenetylamíny, ktoré majú spoločnú štruktúru s norepinefrínom. Obe triedy týchto liečiv sú agonistami 5-HT2 Predpokladá sa, že ide o centrálnu zložku ich halucinogénnych vlastností. Aktivácia 5-HT2A môže byť obzvlášť dôležitá pre halucinogénnu aktivitu. Opakovaná expozícia halucinogénom však vedie k rýchlej tolerancii, pravdepodobne prostredníctvom down-regulácie týchto receptorov v špecifických cieľových bunkách. [1]

Hypnotics Edit

Hypnotiká sa často používajú na liečbu príznakov nespavosti alebo iných porúch spánku. Benzodiazepíny sú dnes stále medzi najčastejšie predpisovanými sedatívami-hypnotikami v Spojených štátoch. Niektoré nebenzodiazepínové lieky sa používajú aj ako hypnotiká. Hoci im chýba chemická štruktúra benzodiazepínov, ich sedatívny účinok je podobný prostredníctvom pôsobenia na GABAA receptor. Majú tiež povesť, že sú menej návykové ako benzodiazepíny. Melatonín, prirodzene sa vyskytujúci hormón, sa často používa bez lekárskeho predpisu (OTC) na liečbu nespavosti a jet lag. Zdá sa, že tento hormón je vylučovaný epifýzou skoro počas spánkového cyklu a môže prispievať k ľudským cirkadiánnym rytmom. Pretože OTC doplnky melatonínu nepodliehajú starostlivej a konzistentnej výrobe, niekedy sa uprednostňujú špecifickejšie agonisty melatonínu. Používajú sa pre svoj účinok na melatonínové receptory v suprachiazmatickom jadre, ktoré je zodpovedné za cykly spánku a bdenia. Mnohé barbituráty majú alebo mali FDA schválenú indikáciu na použitie ako sedatívum-hypnotiká, ale stali sa menej používanými kvôli ich obmedzenému bezpečnostnému rozpätiu pri predávkovaní, ich potenciálu závislosti a stupňu depresie centrálneho nervového systému, ktorý vyvolávajú. Aminokyselina L-tryptofán je tiež dostupná OTC a zdá sa, že je bez závislosti alebo zodpovednosti za zneužívanie. Nie je však taký silný ako tradičné hypnotiká. Kvôli možnej úlohe serotonínu v spánkových vzorcoch vznikla nová generácia 5-HT2 antagonisty sú v súčasnom vývoji ako hypnotiká. [6]

Kanabis a kanabinoidy Edit

Konzumácia kanabisu vyvoláva u ľudí stav intoxikácie závislý od dávky. Bežne dochádza k zvýšenému prekrveniu pokožky, čo vedie k pocitom tepla alebo návalu horúčavy a tiež sa zvyšuje srdcová frekvencia. Často tiež vyvoláva zvýšený hlad. [1] Iversen (2000) kategorizoval subjektívne a behaviorálne účinky často spojené s kanabisom do troch štádií. Prvým je „bzučanie“, krátke obdobie počiatočnej reakcie, kde sú hlavnými účinkami závraty alebo mierne závraty, navyše s možnými pocitmi mravčenia v končatinách alebo iných častiach tela. „Vysoko“ sa vyznačuje pocitmi eufórie a nadšenia charakterizovanými miernou psychedéliou, ako aj pocitom dezinhibície. Ak jedinec užil dostatočne veľkú dávku kanabisu, úroveň intoxikácie postúpi do štádia „ukameňovania“ a užívateľ sa môže cítiť pokojne, uvoľnene a možno aj v snovom stave. Zmyslové reakcie môžu zahŕňať pocit vznášania sa, vylepšené zrakové a sluchové vnímanie, zrakové ilúzie alebo vnímanie spomalenia plynutia času, ktoré sú svojou povahou do istej miery psychedelické. [8]

Existujú dva primárne kanabinoidné receptory CNS, na ktoré pôsobí marihuana a kanabinoidy. Receptor CB1 aj receptor CB2 sa nachádzajú v mozgu. Receptor CB2 sa nachádza aj v imunitnom systéme. CB1 je exprimovaný vo vysokých hustotách v bazálnych gangliách, mozočku, hipokampe a mozgovej kôre. Aktivácia receptora môže inhibovať tvorbu cAMP, inhibovať napäťovo citlivé vápnikové iónové kanály a aktivovať draslíkové iónové kanály. Veľa CB1 Receptory sú umiestnené na termináloch axónov, kde pôsobia tak, že zabraňujú uvoľňovaniu rôznych neurotransmiterov. V kombinácii tieto chemické akcie pôsobia na zmenu rôznych funkcií centrálneho nervového systému vrátane motorického systému, pamäte a rôznych kognitívnych procesov. [1]

Opioidy Edit

Opioidná kategória drog – vrátane drog ako heroín, morfín a oxykodón – patrí do triedy narkotických analgetík, ktoré znižujú bolesť bez toho, aby vyvolali bezvedomie, ale vyvolávajú pocit relaxácie a spánku a pri vysokých dávkach môžu viesť ku kóme a smrť. Schopnosť opioidov (endogénnych aj exogénnych) zmierniť bolesť závisí od komplexného súboru neurónových dráh na úrovni miechy, ako aj od rôznych umiestnení nad miechou.Malé endorfínové neuróny v mieche pôsobia na receptory, aby znížili vedenie signálov bolesti z miechy do vyšších mozgových centier. Zostupné neuróny pochádzajúce z periaqueduktálnej šedej vedú k dvom dráham, ktoré ďalej blokujú signály bolesti v mieche. Dráhy začínajú v locus coeruleus (noradrenalín) a jadre raphe (serotonínu). Podobne ako ostatné zneužívané látky, opioidné lieky zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens. [1] Opioidy s väčšou pravdepodobnosťou vyvolajú fyzickú závislosť ako ktorákoľvek iná trieda psychoaktívnych drog a môžu viesť k bolestivým abstinenčným príznakom, ak sú po pravidelnom užívaní náhle prerušené.

Stimulanty Edit

Kokaín je jedným z najbežnejších stimulantov a je to komplexná droga, ktorá interaguje s rôznymi neurotransmiterovými systémami. Bežne spôsobuje zvýšenú pozornosť, zvýšenú dôveru, pocity radosti, zníženú únavu a celkový pocit pohody. Účinky kokaínu sú podobné ako účinky amfetamínov, hoci kokaín má tendenciu mať kratšie trvanie účinku. Vo vysokých dávkach a/alebo pri dlhodobom užívaní môže mať kokaín tiež množstvo negatívnych účinkov, vrátane podráždenosti, úzkosti, vyčerpania, celkovej nespavosti a dokonca psychotickej symptomatológie. Väčšinu behaviorálnych a fyziologických účinkov kokaínu možno vysvetliť jeho schopnosťou blokovať spätné vychytávanie dvoch katecholamínov, dopamínu a norepinefrínu, ako aj serotonínu. Kokaín sa viaže na transportéry, ktoré za normálnych okolností vyčistia tieto vysielače od synaptickej štrbiny, čím inhibuje ich funkciu. To vedie k zvýšeným hladinám neurotransmiterov v štrbine a prenosu na synapsiách. [1] Na základe štúdií in vitro s použitím mozgového tkaniva potkanov sa kokaín viaže najsilnejšie na transportér serotonínu, za ním nasleduje transportér dopamínu a potom transportér norepinefrínu. [9]

Amfetamíny majú tendenciu spôsobovať rovnaké behaviorálne a subjektívne účinky ako kokaín. Rôzne formy amfetamínu sa bežne používajú na liečbu symptómov poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a narkolepsie alebo sa používajú rekreačne. Amfetamín a metamfetamín sú nepriamymi agonistami katecholaminergných systémov. Blokujú spätné vychytávanie katecholamínov, okrem toho uvoľňujú katecholamíny z nervových zakončení. Existujú dôkazy, že dopamínové receptory hrajú ústrednú úlohu v behaviorálnych reakciách zvierat na kokaín, amfetamíny a iné psychostimulačné drogy. Jedna akcia spôsobí, že sa molekuly dopamínu uvoľnia z vnútra vezikúl do cytoplazmy nervového zakončenia, ktoré sú potom transportované von mezolimbickou dopamínovou dráhou do nucleus accumbens. To zohráva kľúčovú úlohu pri odmeňovaní a posilňovaní účinkov kokaínu a amfetamínu u zvierat a je to primárny mechanizmus závislosti od amfetamínu. [ potrebná citácia ]

V psychofarmakológii sa výskumníci zaujímajú o akúkoľvek látku, ktorá prechádza hematoencefalickou bariérou a má tak vplyv na správanie, náladu alebo kogníciu. Lieky sa skúmajú z hľadiska fyziochemických vlastností, fyzických vedľajších účinkov a psychologických vedľajších účinkov. Výskumníci v oblasti psychofarmakológie študujú množstvo rôznych psychoaktívnych látok, ktoré zahŕňajú alkohol, kanabinoidy, klubové drogy, psychedeliká, opiáty, nikotín, kofeín, psychomotorické stimulanty, inhalanty a anabolicko-androgénne steroidy. Študujú aj lieky používané pri liečbe afektívnych a úzkostných porúch, ako aj schizofrénie.

Klinické štúdie sú často veľmi špecifické, zvyčajne začínajú testovaním na zvieratách a končia testovaním na ľuďoch. Vo fáze testovania na ľuďoch je často skupina subjektov: jednej skupine sa podáva placebo a druhej sa podáva starostlivo odmeraná terapeutická dávka príslušného lieku. Po dokončení všetkých testov sa liek navrhne príslušnému regulačnému orgánu (napr. FDA v USA) a buď sa komerčne predstaví verejnosti na predpis, alebo sa považuje za dostatočne bezpečný na voľnopredajný predaj.

Hoci sa konkrétne lieky predpisujú na špecifické symptómy alebo syndrómy, zvyčajne nie sú špecifické pre liečbu akejkoľvek jednotlivej duševnej poruchy.

Trochu kontroverznou aplikáciou psychofarmakológie je „kozmetická psychiatria“: osobám, ktoré nespĺňajú kritériá žiadnej psychiatrickej poruchy, sa napriek tomu predpisujú psychotropné lieky. Antidepresívum bupropión je potom predpísané na zvýšenie vnímanej hladiny energie a asertivity pri súčasnom znížení potreby spánku. Antihypertenzívna zlúčenina propranolol je niekedy zvolená tak, aby eliminovala nepohodlie každodennej úzkosti. Fluoxetín u ľudí bez depresie môže vyvolať pocit všeobecnej pohody. Pramipexol, liečba syndrómu nepokojných nôh, môže dramaticky zvýšiť libido u žien. Tieto a ďalšie off-label aplikácie liekov na životný štýl nie sú nezvyčajné. Hoci sa v lekárskej literatúre príležitostne uvádzajú, neboli vyvinuté žiadne usmernenia pre takéto použitie. [10] Existuje aj možnosť zneužitia psychoaktívnych liekov na predpis staršími osobami, ktoré môžu mať na predpis viacero liekov. [11] [12]


‘Kúzelné huby ’ môžu dlhodobo zlepšiť psychické zdravie

Psychedelická droga v magických hubách môže mať podľa nového výskumu Johns Hopkins School of Medicine trvalé zdravotné a duchovné výhody.

Je známe, že halucinogén pochádzajúci z húb, nazývaný psilocybín, spúšťa transformačné duchovné stavy, no pri vysokých dávkach môže viesť aj k “bad trips” poznačeným hrôzou a panikou. Trik je v správnom dávkovaní, čo sa podľa výskumníkov Johns Hopkins podarilo.

Hopkinsovi vedci vo svojej štúdii dokázali spoľahlivo navodiť u dobrovoľníkov transcendentálne skúsenosti, ktoré ponúkli dlhotrvajúci psychologický rast a pomohli ľuďom nájsť mier v ich živote-bez negatívnych účinkov.

“Dôležitým bodom je, že sme našli sladké miesto, kde môžeme optimalizovať pozitívne trvalé účinky a vyhnúť sa niektorým strachom a úzkostiam, ktoré môžu nastať a môžu byť dosť rušivé, ” hovorí hlavný autor Roland Griffiths, profesor správania biológia v Hopkinse.

Giffithsova štúdia zahŕňala 18 zdravých dospelých, priemerný vek 46 rokov, ktorí sa zúčastnili piatich osemhodinových sedení s drogami buď s psilocybínom – v rôznych dávkach – alebo s placebom. Takmer všetci dobrovoľníci boli absolventmi vysokých škôl a 78 % sa pravidelne zúčastňovalo na náboženských aktivitách, pričom všetci mali záujem o duchovnú skúsenosť.

Štrnásť mesiacov po účasti na štúdii 94 % tých, ktorí drogu dostali, uviedlo, že experiment bol jedným z piatich najzmysluplnejších zážitkov ich života, 39 % uviedlo, že to bol jediný najvýznamnejší zážitok.

Čo je však kritické, samotní účastníci neboli jediní, ktorí videli prínos z poznatkov, ktoré získali: ich priatelia, rodinný príslušník a kolegovia tiež uviedli, že skúsenosť s psilocybínom spôsobila, že účastníci boli pokojnejší, šťastnejší a láskavejší.

Nakoniec, Griffiths a jeho kolegovia chcú zistiť, či rovnaký druh psychedelického zážitku môže pomôcť zmierniť úzkosť a strach z dlhodobého hľadiska u pacientov s rakovinou alebo iných, ktorí čelia smrti. A v nadväznosti na vzrušujúce stopy z raného výskumu halucinogénnych drog, ako je LSD, meskalín a psilocybín v 60. rokoch (ktoré sú teraz všetky nelegálne), výskumníci tiež študujú, či by transcendentálne skúsenosti mohli pomôcť urýchliť zotavenie zo závislosti a liečiť iné psychologické problémy, ako je depresia a posttraumatická stresová porucha.

V prípade Griffithsovho súčasného experimentu boli účastníci ubytovaní v prostredí podobnom obývačke, ktoré bolo navrhnuté tak, aby bolo pokojné, pohodlné a atraktívne. Kým boli pod vplyvom, počúvali klasickú hudbu na slúchadlách, nosili očné clony a boli poučení, aby “nasmerovali svoju pozornosť dovnútra.”

Každého účastníka sprevádzali ďalší dvaja členovia výskumného tímu: “monitor” a “asistent monitorujúceho”, ktorí mali predchádzajúce skúsenosti s ľuďmi užívajúcimi psychedelické drogy a boli empatickí a podporovali. Pred drogovými sedeniami sa dobrovoľníci dostatočne zoznámili so svojim tímom, takže sa cítili dobre známi a v bezpečí. Hoci experimenty prebiehali v komplexe Hopkinsovej nemocnice s cieľom zabezpečiť rýchlu lekársku pomoc v prípade, že by to bolo potrebné, nikdy sa tak nestalo.

Ako opísali prví zástancovia používania psychedelik – od starovekých šamanov po Timothyho Learyho a Grateful Dead – psilocybínový zážitok zvyčajne zahŕňa pocit jednoty s vesmírom a ostatnými, pocit prekročenia času, priestoru a iných obmedzení. so zmyslom pre svätosť a posvätnosť. Tieto skúsenosti je v drvivej väčšine ťažké opísať slovami, ale mnohí účastníci Griffiths’ uviedli, že im zostal pocit, že lepšie rozumejú sebe a iným, a preto majú väčší súcit a trpezlivosť.

“ Cítim, že vo svojom manželstve mám lepší vzťah. Je tu viac empatie – väčšie porozumenie ľuďom a pochopenie ich ťažkostí a menej úsudku,” povedal jeden účastník. “Aj menej súdiť seba.”

Ďalší povedal: “Mám lepšiu interakciu s blízkymi priateľmi a rodinou a so známymi a neznámymi ľuďmi. … Moje užívanie alkoholu sa dramaticky znížilo. ”

Griffiths, aby sa vynuloval na “sweet spot” dávkovaní, začal polovici dobrovoľníkov s nízkou dávkou a postupne im dávky zvyšoval (s náhodne prerušovanými sedeniami s placebom), druhá polovica začala s vysokou dávkou a postupne sa znižovala. .

Tí, ktorí začali s nízkou dávkou, zistili, že ich skúsenosti majú tendenciu sa zlepšovať, keď sa dávka zvyšuje, pravdepodobne preto, že sa naučili, čo môžu očakávať a ako to zvládnuť. Ale ľudia, ktorí začali s vysokými dávkami, mali väčšiu pravdepodobnosť, že budú pociťovať úzkosť a strach (hoci tieto pocity netrvali dlho a niekedy sa zmenili na eufóriu alebo pocit transcendencie).

“Ak dávku trochu znížime, budeme mať rovnaké množstvo rovnakých pozitívnych účinkov. Vlastnosti mystického zážitku zostávajú rovnaké, ale dochádza k päťnásobnému poklesu úzkosti a strachu, hovorí Griffiths.

Niektoré predchádzajúce experimenty s psychedelikami v šesťdesiatych rokoch minulého storočia používali na pokus o liečbu závislosti počiatočné vysoké dávky liekov - model „vysoké dávky“ ľudí s vysokou dávkou ”, hovorí Griffiths. “Niektoré rané práce v závislostiach boli vykonané s myšlienkou ‘O.K., Nechajme modelovať krízu ‘bottoming-out ’ a využime temnú stránku [psychedelických] zlúčenín. To nefungovalo, ” hovorí Griffiths.

Dokonca sa to mohlo vypomstiť: iný výskum závislostí ukazuje, že nátlak, ponižovanie a iné pokusy vyvolať pocit „bezmocnosti“ majú tendenciu zvyšovať recidívu a predčasné ukončenie liečby, nie zotavenie. (A notoricky známe stretnutia s nahým LSD s psychopatmi ich tiež zhoršili.)

Griffiths v súčasnosti hľadá pacientov s rakovinou v terminálnom štádiu, aby sa zúčastnili na svojom ďalšom súbore experimentov (pre viac informácií o týchto štúdiách kliknite sem), pretože psychedeliká často vyvolávajú pocit, že prekračujú hranice života a smrti, a predpokladá sa, že obzvlášť pravdepodobne pomôžu tým čelí koncu života. Griffiths tiež skúma, či psilocybín môže pomôcť fajčiarom prestať fajčiť.

Griffiths a ďalší vedci ako on dúfajú, že štúdium psychedeliká prinesie do budúcnosti. Chcú stavať na sľube, ktorý ukázali niektoré z prvých výskumov, a zároveň sa vyhnúť zlým zástupcom a prehnaným tvrdeniam – napríklad, že LSD je neškodné a mohlo by nastoliť svetový mier – ktoré sa spájali s drogami, keď ich ľudia začali užívať rekreačne. v šesťdesiatych rokoch minulého storočia. Výsledná negatívna publicita pomohla zastaviť narastajúci výskum.

Tentokrát sa opatrnosť môže vyplatiť. Doktor Jerome Jaffe, prvý cár z Ameriky s drogami, ktorý sa do výskumu nezapojil, vo vyhlásení uviedol, že štúdie Hopkinsovho psilocybínu jasne ukazujú, že touto cestou k mystike sa nemá kráčať sám. Preukázali však aj významné a trvalé výhody. To vyvoláva dve otázky: mohli by sa skúsenosti s psilocybínom ukázať ako terapeuticky užitočné, napríklad pri zvládaní psychologických ťažkostí, ktoré zažívajú niektorí pacienti v terminálnom štádiu?

“A malo by byť riadne informovaným občanom, ktorí nie sú v núdzi, dovolené dostávať psilocybín kvôli jeho možným duchovným výhodám, pretože im teraz umožňujeme vykonávať ďalšie potenciálne rizikové činnosti, ako je kozmetická chirurgia a horolezectvo? ”


7. Crack kokaín

Crack kokaín, často prezývaný aj „crack“. Verí sa, že vznikol a stal sa populárnym na začiatku 80. rokov. Kvôli nebezpečenstvu, ktoré pre výrobcov predstavuje používanie éteru na výrobu čistého kokaínu vo forme voľnej bázy, výrobcovia začali vynechávať krok odstraňovania zrazeniny voľnej bázy zo zmesi amoniaku. Typicky sa tiež vynechávajú filtračné procesy. Jedlá sóda sa v súčasnosti najčastejšie používa ako základ namiesto amoniaku z dôvodov zníženého zápachu a toxicity, na výrobu cracku však možno použiť akúkoľvek slabú zásadu. Pri bežnom & ldquocooked & rdquo je pomer 1: 1 až 2: 3 dielov kokaínu/bikarbonátu.

Keď som zadržal dym na desať a vydýchol som, myslel som si, že necítim nič okrem malého vzrušenia, ktoré nebolo ani zlé, ani príjemné. Úplný zhon, ktorý niektorí spisovatelia nazvali „orgazmom celého tela“, ma zasiahol krátko nato a jasne si pamätám, že som požadoval „skôr“ hneď, ako prišlo uskutočnenie neba na zemi. Niektorí ľudia tvrdia, že účinky fajčenia praskajú 10 až 15 minút. Pre mňa to bol len najkratší okamih uspokojenia. Všetko potom bol len veľký nárast energie a sebadôvery zameraný na získanie väčšieho množstva drogy.


Príručka behaviorálnej neurobiológie serotonínu

Adam L. Halberstadt, David E. Nichols, v Handbook of Behavioral Neuroscience, 2020

III Chémia a vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou

Ako je uvedené vyššie, 5-HT2A receptor je v súčasnosti všeobecne považovaný za kľúčový cieľ pre halucinogény (Nichols, 2016). Preto by sa dalo očakávať, že halucinogény budú mať určitú štrukturálnu podobnosť so serotonínom. Tento vzťah je celkom evidentný s jednoduchými tryptamínmi a tetracyklickým ergolínom LSD. V skutočnosti to bolo poznanie, že tryptamínový fragment v štruktúre LSD bol tiež hlavnou črtou samotného serotonínu, čo najskôr viedlo k poznaniu, že 5-HT môže hrať úlohu v správaní. Porovnanie štruktúr 5-HT a halucinogénov DMT, 5-metoxytryptamínu, psilocínu a LSD je uvedené na obr. 43.1 nižšie. Nie je ťažké pochopiť, prečo všetky tieto štruktúry interagujú s 5-HT serotonínovými receptormi, kvôli ich blízkej štruktúrnej podobnosti. Hoci LSD je komplexnejšia molekula, fragment tryptamínového jadra je stále ľahko viditeľný.

Obrázok 43.1. Štruktúry prirodzeného prenášača serotonínu a halucinogénov tryptamínového typu psilocín, DMT a LSD.

Menej jasné je však to, ako halucinogény fenetylamínového typu (obr. 43.2) interagujú so serotonínovými receptormi. Jedinou zjavnou podobnosťou je základný atóm dusíka oddelený dvoma atómami uhlíka od aromatického systému. Nedávne štúdie mutagenézy 5-HT2A Avšak, začali odhaľovať základ pre požiadavku určitých štruktúrnych vlastností fenetylamínov na interakciu s receptorom.

Obrázok 43.2. Štruktúry meskalínu, prototypového fenetylamínového halucinogénu a všeobecné vzorce pre syntetické substituované halucinogénne fenetylamíny a „amfetamíny“. Pre alfa-substituované amfetamíny, stereoizomér s R-(−)- absolútna konfigurácia (zobrazená) je účinnejšia.

Štúdie mutantu S239A 5-HT2A preukázali, že práve tento serínový zvyšok v transmembránovej špirále 5 sa pravdepodobne viaže na 5-hydroxyskupinu 5-HT, ako aj na 5-metoxyskupinu 2,5-dimetoxy-substituovaných fenetylamínov. (Braden & Nichols, 2007). Obr. 43.3 navrhuje možné spôsoby viazania 2,5-dimetoxy-substituovaných fenetylamínov a tryptamínov, založené na týchto štúdiách.

Obrázok 43.3. Porovnanie R- (-)- izomér silného halucinogénu typu difuranobenzénfenetylamínu (ľavý panel) s S-(+)-a-metylserotonín. Aj keď je stereochémia na uhlíku nesúcom alfa-metyl pre fenetylamíny a tryptamíny obrátená, dĺžky ligandov, ktoré sa líšia približne o 0,5 Á, by mohli byť základným dôvodom tohto zvrátenia. Bicyklický aromatický indolový systém tryptamínov je dlhší ako fenylový kruh fenetylamínov, a preto keď je bočný reťazec predĺžený, tryptamíny zaberú väčší priestor v receptore. Pretože sa receptor vyvinul tak, aby akceptoval serotonín, tryptamín, perspektíva musí byť taká, že fenetylamíny sa nejakým spôsobom prispôsobia väzbovému miestu, ktoré preferuje tryptamíny.

Tento názor by mohol vysvetliť, prečo je primárny amín najúčinnejší pre fenetylamíny, s N-alkyl alebo N, N.-dialkylderiváty sú v podstate inertné, zatiaľ čo terciárne amíny sú účinné v tryptamínovej sérii. To znamená, že si možno predstaviť, že väzbové miesto sa musí „zmenšiť“ alebo stlačiť, aby sa do neho zmestil fenetylamín. To sa najľahšie dosiahne rotáciou bočného reťazca Asp155 v transmembránovej špirále 3. Ak tento aspartát zapojí aminoskupinu do „end on“ konformácie pre fenetylamíny, možno špekulovať, že N-alkylové skupiny by tejto interakcii bránili. Naopak, tento aspartátový zvyšok by mohol zapojiť aminoskupinu tryptamínov prostredníctvom prístupu kolmejšieho na rovinu molekuly. V takom prípade N-od alkylových skupín by sa očakávalo, že budú mať menší vplyv na interakciu ligandu. Tento argument možno pravdepodobne rozšíriť na pochopenie väzby LSD, pretože jeho štruktúra je taká rigidná, že interakcia Asp155 s protónovaným elektrónovým párom aminoskupiny môže nastať iba prostredníctvom „axiálneho“ prístupu k amínovej skupine. Táto orientácia je evidentná v kryštálovej štruktúre LSD v 5-HT2B receptor (Wacker et al., 2017).

Substitúcia alfa-metylovej skupiny na fenetylamínovom bočnom reťazci poskytuje účinnejšie zlúčeniny. Existujú najmenej tri možné vysvetlenia tohto zistenia, z ktorých všetky pravdepodobne prispejú. Po prvé, alfa metyl spomalí metabolickú deamináciu, čím sa zlepší orálna dostupnosť a zvýši sa in vivo stabilitu. Po druhé, alfa metyl pridáva významnú hydrofóbnosť, čo vedie k lepšiemu prenikaniu do mozgu. nakoniec R-alfa-metyl substituované fenetylamíny sú vo všeobecnosti účinnejšie pri aktivácii systémov druhého posla ako ich nealkylované kongenéry (Parrish, Braden, Gundy, & Nichols, 2005). Minimálne pre fenetylamíny („amfetamíny“) alfa metylová skupina zvyšuje vnútornú aktivitu, pravdepodobne prostredníctvom interakcie s kritickým fenylalanínovým zvyškom v transmembránovej špirále 6. Sterické obmedzenie v tejto oblasti je však veľmi prísne, pretože každá väčšia alkylová skupina , dokonca aj etyl, ničí aktivitu.

Je zaujímavé, že stereochémia je pre alfa-substituované tryptamíny obrátená. Možno špekulovať, že tieto dve triedy ligandov sa viažu takým spôsobom, že premietajú alfa-metylové skupiny do rovnakej všeobecnej oblasti receptora, ale neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporili tento predpoklad. Kľúčom tu môžu byť aj rôzne dĺžky ligandov. Ilustruje to napríklad Obr. 43.3 S-(+)-alfa-metyl serotonín a silnejšie R-(-)- izomér tuhého fenetylamínu. V týchto orientáciách, ktoré predstavujú potenciálne konformácie viazané na receptor, je vzdialenosť od amínového dusíka postranného reťazca k atómu kyslíka 6,1 a 6,6 Á pre fenetylamín a tryptamín, v danom poradí.

Začlenenie 2- a 5-metoxyskupín do furánových alebo dihydrofuránových kruhov poskytuje zlúčeniny, ktoré sú účinnejšie, ale čo je dôležitejšie, stanovuje väzbové orientácie pre dve metoxyskupiny. Hoci simulované dokovacie experimenty naznačujú, že 2-metoxyskupina fenetylamínov by mohla zapojiť Ser159 prostredníctvom vodíkovej väzby (Braden & Nichols, 2007), pokusy otestovať túto hypotézu s mutantným receptorom S159A však poskytli proteín, ktorý tak drasticky znížil že nebolo možné skúmať vplyv prítomnosti alebo neprítomnosti 2-metoxy ligandu.

Hoci substitúcia v polohe 6-indol tryptamínov ich robí neaktívnymi (Blair et al., 2000), substitúcia fenetylamínov v polohe 4 je nevyhnutná na zabezpečenie dobrej aktivity. V centre tohto pozorovania sú opäť pravdepodobne rôzne veľkosti fenetylamínov a tryptamínov. Simulačné dokovacie experimenty naznačujú, že 4-substituent fenetylamínov sa môže premietať do hydrofóbnej oblasti receptora medzi transmembránovými helixmi 3, 4 a 5 vytvorenými zvyškami Phe234, Ile206 a Val156. Môže sa stať, že väčší indolový kruh tryptamínov vyčnieva do tohto priestoru a dodatočný objem pripojený k ligandu v tejto oblasti vytvára príliš veľkú stérickú stopu na to, aby sa receptor zmestil.

Fenetylamíny s 3,4,5-substitučným vzorom (napr. meskalín) sa neviažu rovnakým spôsobom ako 2,4,5-substituované zlúčeniny, pretože miestne špecifické mutácie receptora vedú k rôznym účinkom na 2,4,5 - oproti 3,4,5-substituovaným zlúčeninám (Braden, 2007). Avšak hydrofóbny 4-alkoxy substituent v 3,4,5-substituovaných zlúčeninách tiež poskytuje najvyššiu aktivitu v tejto sérii (Nichols & Dyer, 1977 Shulgin & Shulgin, 1991) a simulované dokovanie do homologických modelov receptora naznačuje, že tento substituent sa môže premietať do rovnakého receptorového priestoru ako 4-substituent v 2,4,5-substituovanej sérii.

Pevná povaha LSD obmedzuje jeho konformačnú flexibilitu pri viazaní. Štúdie mutagenézy naznačujú, že vodík indolu NH sa viaže na Ser242 v transmembránovej špirále 5 (Braden & amp. Nichols, 2007) a elektrónový pár na amínovom dusíku je nasmerovaný v axiálnej orientácii na konzervovaný aspartát v helixe 3 (Wacker et al., 2017).

Ergolíny súvisiace s LSD môžu tolerovať veľmi malú štrukturálnu modifikáciu. Stereochémia v polohách 5 a 8 musí byť rovnaká R konfiguráciu znázornenú na Obr. 43.1 a Tabuľke 43.1. Inverzia na C(8) poskytuje izo-LSD, ktorý je neaktívny. Halogenácia v 2-indolovej polohe LSD poskytuje antagonisty, ako je BOL, ktorým chýba halucinogénna aktivita. Hoci N(1)-acetylácia vedie k aktívnej zlúčenine, táto molekula je vlastne proliečivo a N-acetyl sa ľahko štiepi in vivo dovoliť si samotné LSD. Dlhšie N(1)-acylové skupiny tiež poskytujú aktívne molekuly, napr. 1-propionyl-LSD („1P-LSD“), ktorý sa tiež javí ako proliečivo pre LSD (Brandt et al., 2016).

Tabuľka 43.1. Súhrn vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou (SAR) pre triedy halucinogénov.


Psychoaktívna droga

A psychoaktívna droga, psychofarmaka, alebo psychotropný liek je chemická látka, ktorá mení funkciu nervového systému a má za následok zmeny vo vnímaní, nálade, vedomí, kognícii alebo správaní. [1] Tieto látky sa môžu používať rekreačne v medicíne na cielené zlepšenie výkonu alebo zmenu vedomia ako enteogény na rituálne, duchovné alebo šamanské účely alebo na výskum. Niektoré kategórie psychoaktívnych liekov, ktoré majú terapeutickú hodnotu, predpisujú lekári a iní zdravotnícki pracovníci. Príklady zahŕňajú anestetiká, analgetiká, antikonvulzíva a antiparkinsoniká, ako aj lieky používané na liečbu neuropsychiatrických porúch, ako sú antidepresíva, anxiolytiká, antipsychotiká a stimulačné lieky. Niektoré psychoaktívne látky sa môžu používať v detoxikačných a rehabilitačných programoch pre osoby závislé alebo závislé od iných psychoaktívnych drog.

Psychoaktívne látky často prinášajú subjektívne (aj keď tieto môžu byť objektívne pozorované) zmeny vedomia a nálady, ktoré môžu byť pre užívateľa obohacujúce a príjemné (napr. Eufória alebo pocit relaxácie) alebo výhodné objektívne pozorovateľným alebo merateľným spôsobom (napr. Zvýšená bdelosť) ). Látky, ktoré odmeňujú, a teda pozitívne posilňujú, majú napriek negatívnym dôsledkom potenciál vyvolať stav závislosti – nutkavého užívania drog. Okrem toho môže trvalé užívanie niektorých látok vyvolať fyzickú alebo psychickú závislosť alebo oboje, spojené so somatickými alebo psychologicko-emocionálnymi abstinenčnými stavmi. Drogová rehabilitácia sa pokúša znížiť závislosť pomocou kombinácie psychoterapie, podporných skupín a iných psychoaktívnych látok. Naopak, niektoré psychoaktívne drogy môžu byť také nepríjemné, že daná osoba už túto látku nikdy neužije. Platí to najmä pre určité deliranty (napr. Jimson burina), silné disociatíva (napr. Šalvia divinorum), a klasické psychedeliká (napr. LSD, psilocybín), vo forme „bad tripu“.

Zneužívanie psychoaktívnych drog, závislosť a závislosť vyústili do právnych opatrení a morálnych diskusií. Vládne kontroly výroby, dodávky a predpisovania sa snažia znížiť problematické užívanie liekov. Vyskytli sa aj etické obavy v súvislosti s nadmerným klinickým používaním týchto liekov a ich marketingom zo strany výrobcov. Prebiehajú aj populárne kampane na dekriminalizáciu alebo legalizáciu niektorých rekreačných drog (napr. kanabisu).


Pozri si video: LSD - Hippie hop Ft. Dosca - 333 (Jún 2022).